Estudio Clínico de Vacunas de Células Tumorales MSH2-/- para Pacientes con Cáncer Colorrectal pMMR Avanzado

Criterios de inclusión:

1. Pacientes de 18 a 75 años en el momento de la adquisición del formulario de consentimiento informado.

2. Pacientes con cáncer colorrectal pMMR confirmado histológica o citológicamente basado en tipificación molecular, que hayan experimentado fracaso de, sean intolerantes a, o rechacen la terapia estándar.

   1. Para pacientes con enfermedad RAS/BRAF de tipo salvaje que sean elegibles para terapia dirigida, la inscripción está permitida solo después de que hayan recibido previamente regímenes estándar que contengan un anticuerpo monoclonal anti-EGFR o un anticuerpo monoclonal anti-VEGF y posteriormente hayan experimentado progresión de la enfermedad.
   2. Para pacientes con una mutación BRAF V600E, la inscripción está permitida solo después del fracaso de un tratamiento previo con un régimen que contenga un inhibidor de BRAF en combinación con quimioterapia.
   3. Para pacientes que no cumplan los criterios moleculares anteriores, la inscripción está permitida solo después del fracaso de al menos dos líneas previas de quimioterapia sistémica, incluyendo agentes basados en platino.
3. Presencia de al menos una lesión medible o evaluable según los criterios RECIST v1.1.
4. Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0-2.
5. Tiempo de supervivencia previsto ≥3 meses.

6. Los órganos principales funcionan bien y se cumplen los siguientes requisitos dentro de los 7 días previos a recibir el tratamiento:

   ① Hemoglobina (HGB) ≥80 g/L (sin transfusión sanguínea dentro de 14 días); Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >1.5×10⁹/L; Recuento de glóbulos blancos ≥3.0×10⁹/L; Recuento de plaquetas (PLT) ≥80×10⁹/L;

   ② Bilirrubina total ≤1.5× límite superior del valor normal (ULN); Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) ≤2.5×ULN; Si hubo metástasis hepática, ALT o AST ≤5×ULN;

   ③ Creatinina (SCr) ≤1.5×ULN o aclaramiento de creatinina (CRCI) estimado por la fórmula de Cockcroft-Gault ≥60 mL/min;

   ④ Tiempo de protrombina (PT), relación internacional normalizada (INR) ≤1.5×ULN (a menos que esté anticoagulado con warfarina);

   ⑤ Función cardíaca: fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥50%. Intervalo QTcF ≤450 ms.

7. Hombres con potencial reproductivo y mujeres en edad fértil utilizan voluntariamente métodos anticonceptivos eficaces (por ejemplo, preservativos, dispositivos intrauterinos, espermicidas) desde el momento de firmar el formulario de consentimiento hasta 6 meses después de la finalización de la vacunación, y no se permite el uso de anticonceptivos. Pacientes femeninas con cáncer que tengan una prueba de embarazo negativa y acepten no amamantar durante el estudio y durante al menos 18 meses después de recibir la vacuna del ensayo;
8. El período de lavado de la terapia antitumoral previa debe ser de al menos 4 semanas, y el período de lavado de los fármacos dirigidos molecularmente debe ser de al menos 5 vidas medias. La radioterapia paliativa debe haberse completado al menos 2 semanas antes; La radioterapia torácica debe haberse completado al menos 3 meses antes, y la cirugía mayor debe haberse completado con al menos 4 semanas de recuperación.

Criterios de exclusión:

1. El paciente tiene antecedentes de otros tumores en el pasado, excepto por antecedentes de tumores malignos que hayan sido curados y no hayan recurrido dentro de los 5 años previos al cribado, como carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel, cáncer de vejiga superficial, cáncer de cuello uterino in situ y cáncer intramucoso del tracto gastrointestinal, que el investigador considere elegibles para la inscripción.
2. Tener cualquier enfermedad clínica no controlada (por ejemplo, enfermedades del sistema respiratorio, sistema circulatorio, sistema digestivo, sistema nervioso, sistema hematológico, sistema urogenital, sistema endocrino) o condición psiquiátrica o médica mayor que el investigador considere que interfiera con la provisión del consentimiento informado, que interfiera con la interpretación de los resultados del ensayo, que suponga un riesgo para los participantes del estudio, o que de otro modo interfiera con el logro de los objetivos del estudio.
3. Tener cualquier enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune. Los participantes con asma que requirieron intervención médica con broncodilatadores no pudieron ser incluidos.
4. Alergia al fármaco del ensayo (incluyendo cualquier excipiente). Antecedentes previos de alergia grave a cualquier fármaco, alimento o vacunación, como shock anafiláctico, edema laríngeo alérgico, disnea alérgica, púrpura alérgica, púrpura trombocitopénica, reacción de necrosis alérgica local (reacción de Arthus), etc.
5. Existen contraindicaciones para la inyección subcutánea.
6. Recibió previamente vacuna terapéutica antitumoral o inmunoterapia celular.
7. Participó en otros ensayos clínicos de fármacos o dispositivos 4 semanas antes del cribado.
8. Participantes del estudio en terapia sistémica con corticosteroides (>10 mg/día de prednisona o dosis equivalentes de otros glucocorticoides) u otros agentes inmunosupresores dentro de los 14 días previos a la primera dosis de la vacuna. Se permitieron esteroides inhalados o tópicos y reemplazo de hormonas suprarrenales a una dosis terapéutica de prednisona de 10 mg o menos por día en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
9. Antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Cualquier efecto tóxico de la terapia antineoplásica previa no se ha recuperado a NCI CTCAE grado 5.0 ≤1 (cualquier grado de alopecia, excepto neuropatía relacionada con tratamiento previo basado en platino de grado 2).
10. Tiene infección activa incluyendo tuberculosis, hepatitis B, hepatitis C o infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
11. Tiene antecedentes de abuso de sustancias o condiciones médicas, psicológicas o sociales conocidas como abuso de alcohol o drogas.
12. Recibió cualquier vacuna dentro de los 30 días previos a recibir la vacuna del estudio o planea recibir cualquier vacuna que no sea la vacuna del estudio durante el estudio.
13. La presencia de cualquier otro factor que sea considerado por el investigador que impida la entrada del participante del estudio en el ensayo o que el participante del estudio tenga cualquier condición médica que pueda interferir con la evaluación de la seguridad o eficacia del tratamiento del estudio.
14. Participantes del estudio que no estuvieran dispuestos o no pudieran cumplir con los requisitos del estudio.