Inavolisib 用于治疗 PIK3CA 突变晚期子宫内膜癌：MITO END-4 (MITO END-4)

纳入标准：

• 签署知情同意书后方可进行任何研究特定程序。
• 女性，签署知情同意书时年龄≥18岁。
• 经组织学或细胞学确诊为晚期、复发或转移性子宫内膜癌（内膜样、浆液性、透明细胞、癌肉瘤或混合组织学）的患者。
• 生物标志物资格：肿瘤组织检测的有效结果记录有以下PIK3CA突变（a-m）；但未列出的激活型PIK3CA突变也可纳入，上限为研究人群的20%。

H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y G1049A/C/D/R/S E545A/D/G/K/L/Q/R/V E453A/D/G/K/Q/V E542A/D/G/K/Q/R/V K111N/R/E Q546E/H/K/L/P/R G106A/D/R/S/V N345D/H/I/K/S/T/Y G118D C420R R88Q M1043I/T/V

• 入组时必须能提供报告数据，包括相关PIK3CA突变、PTEN基因状态以及每个变异基因的相对等位基因频率（VAF）。 肿瘤组织的本地检测结果应尽可能来自患者的局部晚期或转移性疾病状态。 具体而言，筛查必须检测PIK3CA突变并了解PTEN分子状态。
• 所有患者需提交初次手术/活检（未接受化疗的患者）的石蜡包埋块以及新采集的预处理血液样本。 申办方将在患者入组前进行样本质量控制分析。 仅肿瘤样本充足的患者可入组。
• 患者必须在任何情况下接受含铂化疗（无论是否联合免疫治疗）期间或之后出现疾病进展。 具体而言，既往在新辅助或辅助治疗中接受过含铂化疗的患者必须在末次铂类治疗后6个月内出现进展。
• 患者既往接受过的子宫内膜癌全身治疗不得超过4线。 具体而言，内分泌治疗、PARP抑制剂或塞利尼索维持治疗不计入全身治疗线数。
• 根据RECIST 1.1标准，至少存在1个可测量靶病灶。
• 患者预期寿命必须≥16周。
• 入组前28天内ECOG体能状态评分为0至1分。
• 根据EC分子或免疫组化分类，记录错配修复（MMR）状态、激素受体（雌激素和孕激素受体）及p53状态等标志物。
• 患者必须能够口服药物。
• 患者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

血红蛋白≥9.0 g/dL（过去28天内未输血） 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5 × 10⁹/L 天冬氨酸氨基转移酶（AST）（血清谷草转氨酶（SGOT））/丙氨酸氨基转移酶（ALT）（血清谷丙转氨酶（SGPT））≤2.5倍机构正常值上限（ULN）（若存在肝转移则必须≤5倍ULN） 总胆红素＜1.5倍ULN（若为吉尔伯特综合征则＜3倍ULN）。

• 患者肌酐清除率（CrCL）估算值必须≥30 mL/min（使用Cockcroft-Gault公式或基于24小时尿液检测）：估算肌酐清除率 = (140-年龄[岁]) × 体重(kg) / 血清肌酐(mg/dL) × 72 (× F)（女性F=0.85）。

中度肾功能不全患者（CrCL 30至＜60 mL/min）的伊那沃利西推荐起始剂量为每日一次口服6 mg。

国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间（PT）活化部分凝血活酶时间（aPTT/PTT）≤1.5倍ULN（除非受试者正在接受抗凝治疗且PT或PTT在预期抗凝剂治疗范围内（INR允许在2.5至3.5倍ULN之间））。

空腹血糖≤140 mg/dL且糖化血红蛋白（HbA1c）＜6.5%。 具体而言，2型糖尿病患者若符合上述空腹血糖和HbA1c标准，并在研究治疗开始前≥2周稳定使用不超过一种口服降糖药，则有资格入组。 胰岛素给药不计为第二种药物。

• 患者仅在不处于妊娠或哺乳期，且至少满足以下条件之一时可参与研究。

  1. 非育龄期女性（WOCBP） 若女性已初潮、未达绝经后状态（无明确原因连续闭经12个月，非绝经所致）且未因手术（如切除卵巢、输卵管和/或子宫）或研究者确定的其他原因（如苗勒管发育不全）永久不育，则视为有生育潜力。
  2. 为WOCBP并在干预期间及末次伊那沃利西给药后至少1周内，使用高效避孕方法（年失败率＜1%）且依赖性低，或将禁欲作为首选和惯常生活方式。 研究者应评估避孕方法失败的可能性（如不依从、近期开始使用）与研究干预首次给药的关系。
  3. WOCBP必须在研究干预首次给药前24小时内进行高灵敏度妊娠试验（尿液或血清）且结果为阴性。

注：若尿液试验无法确认为阴性（如结果不明确），需进行血清妊娠试验。 此类情况下，若血清妊娠试验结果阳性，则必须排除该受试者参与研究。

• 愿意并能够遵守预定访视、治疗计划、实验室检查及其他试验程序。

排除标准：

• 具有以下组织学的子宫内膜肿瘤：鳞状细胞癌、肉瘤。
• 既往在局部晚期或转移性治疗中接受过任何PI3K、AKT或mTOR抑制剂或任何作用机制为抑制PI3K/AKT/mTOR通路的药物。
• 有任何1型糖尿病史，以及空腹血糖＞140 mg/dL且HbA1c≥6.5%的2型糖尿病患者，和/或需要使用2种或以上降糖药的患者应排除。
• 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性的受试者。

• 已知患有活动性肝炎的患者（即乙型或丙型肝炎）

  1. 活动性乙型肝炎病毒（HBV）定义为已知HBV表面抗原（HBsAg）结果阳性。 既往或已缓解的HBV感染（定义为存在乙肝核心抗体且无HBsAg）患者符合资格。
  2. 丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性患者仅当聚合酶链反应检测HCV RNA为阴性时符合资格。
• 无法口服给药的患者，以及存在胃肠道吸收不良或任何其他可能影响伊那沃利西吸收状况的患者。
• 研究治疗前3周内接受过任何全身化疗或放疗（姑息性原因除外）的患者。
• 研究治疗开始前28周内接受过大手术，且患者必须已从大手术的影响中恢复。 注：大手术后伤口充分愈合必须通过临床评估确定，与经过的时间无关。
• 研究治疗首次给药前7天内进行过小手术。
• 患者必须已从手术中充分恢复，包括伤口充分愈合。
• 已知未经治疗的中枢神经系统（CNS）转移和/或癌性脑膜炎。 既往接受过脑转移治疗的参与者若符合以下条件可参与：影像学稳定（即无进展证据）至少4周（注：重复影像学检查应在研究筛选期间进行），临床稳定，且研究干预首次给药前至少14天无需类固醇治疗。
• 其他恶性肿瘤，除非已治愈且≥5年无疾病证据，以下除外：充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、已治愈的宫颈原位癌、导管原位癌（DCIS）。
• 随机分组前4周内参与过另一项研究性药物临床试验。
• 受试者未从其他抗癌治疗方案的任何毒性中充分恢复（潮热、脱发和2级周围神经病变除外）。
• 显著心血管损害：纽约心脏病协会（NYHA）分级＞II级的充血性心力衰竭史、不稳定型心绞痛、冠心病、研究药物首次给药前12个月内发生心肌梗死或脑血管意外/卒中，或与血流动力学不稳定相关的心律失常。 药物控制的心律失常允许纳入。
• 先天性长QT综合征，或使用Fridericia公式校正的QT间期＞470 ms（至少两次间隔＞30分钟的心电图证实），或不明原因猝死或长QT综合征家族史。
• 临床显著电解质异常（如低钾血症、低镁血症、低钙血症）。
• 长期皮质类固醇治疗（每日≥10 mg泼尼松或等效剂量的其他抗炎皮质类固醇或免疫抑制剂）用于慢性疾病。
• 对伊那沃利西制剂成分或研究中任何其他药物过敏或超敏。
• 第1周期第1天前7天内需要静脉抗生素治疗的严重感染。
• 有症状的活动性肺部疾病，包括肺炎。
• 炎症性肠病（如克罗恩病或溃疡性结肠炎）病史或活动期。
• 当前因炎症性肠病接受免疫抑制剂（如柳氮磺吡啶）治疗的患者视为活动性疾病，因此不符合资格。
• 任何活动性肠道炎症（包括憩室炎）。
• 任何并发的眼部或眼内疾病（如糖尿病视网膜病变），根据研究者判断，在研究期间需要医疗或手术干预以预防或治疗可能由该疾病导致的视力丧失。
• 任一眼存在活动性炎症（如葡萄膜炎或玻璃体炎）或感染（如角膜炎、巩膜炎或眼内炎），或任一眼有特发性或自身免疫相关葡萄膜炎史。
• 当前严重、未控制的全身性疾病（如临床显著的心血管、肺部、代谢或感染性疾病）或任何其他疾病、活动性或未控制的肺功能障碍、代谢功能障碍、体检发现或临床实验室检查结果，合理怀疑存在禁忌使用研究药物的疾病或状况，可能影响结果解读，或使患者处于治疗并发症的高风险中。