Inavolisib PIK3CA-mutáns előrehaladott endometriumrák esetén: MITO END-4 (MITO END-4)

Bevonási kritériumok:

• Aláírt tájékoztatott beleegyezés minden vizsgálatra jellemző eljárás előtt.
• Női nem, életkor ≥ 18 év a tájékoztatott beleegyezés aláírásának időpontjában.
• Páciensek hisztológiailag vagy citológiailag igazolt diagnózissal, haladó, recidiváló vagy áttétes endometrium carcinoma (endometrioid, serosus, tiszta sejtes, carcinosarcoma vagy vegyes hisztológia) esetén.
• Biomarkerekre vonatkozó jogosultság: érvényes eredmények tumor szövet vizsgálatból, amelyek az alábbi PIK3CA mutációkat dokumentálják (a-m); azonban aktiváló PIK3CA mutációk, amelyek nincsenek felsorolva, szintén bevonhatók, legfeljebb a vizsgálati populáció 20%-ában.

H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y G1049A/C/D/R/S E545A/D/G/K/L/Q/R/V E453A/D/G/K/Q/V E542A/D/G/K/Q/R/V K111N/R/E Q546E/H/K/L/P/R G106A/D/R/S/V N345D/H/I/K/S/T/Y G118D C420R R88Q M1043I/T/V

• A jelentésekből származó adatok, amelyek a vonatkozó PIK3CA mutációt, valamint a PTEN gén állapotát és az egyes módosított gének relatív allel gyakoriságát (VAF) mutatják, rendelkezésre kell állniuk a bevonáskor. A helyi vizsgálati eredmények, amelyeket tumor szövetből jelentettek, lehetőség szerint a páciens helyileg haladó vagy áttétes betegségállapotából származzanak. Különösen a PIK3CA mutáció észlelése a PTEN molekuláris állapotának ismeretével együtt kötelező a szűréshez.
• Minden páciensnek be kell nyújtania egy paraffinba ágyazott blokkot az elsődleges műtét/biopszia (kemoterápia – naiv páciensek) során, valamint frissen gyűjtött kezelés előtti vér mintákat. A minták minőségellenőrzési elemzését a Szponzor végzi a páciens bevonása előtt. Csak a megfelelő tumor mintával rendelkező pácienseket vonják be.
• A pácienseknek a platina alapú kemoterápia után vagy alatt kellett progressziót mutatniuk immunterápiával vagy anélkül, bármilyen beállításban. Különösen azok a páciensek, akik korábban neoadjuváns vagy adjuváns beállításban platina alapú kemoterápiát kaptak, a legutóbbi platina terápia után 6 hónapon belül kellett progressziót mutatniuk.
• A pácienseknek legfeljebb 4 korábbi szisztémás terápiát kaphattak endometrium carcinoma miatt. Különösen az endokrin terápiák, a PARP inhibitorral vagy selinexorral történő karbantartás nem számít szisztémás terápiának.
• Legalább 1 mérhető céláttét a RECIST 1.1 szerint.
• A pácienseknek legalább 16 hetes várható élettartammal kell rendelkezniük.
• ECOG teljesítményállapot 0 és 1 között a bevonástól számított 28 napon belül.
• Dokumentált markerek, mint a mismatch repair (MMR) állapot, hormon receptorok (ösztrogén és progeszteron receptorok) és p53 állapot az EC molekuláris vagy immunhisztokémiai osztályozása szerint.
• A páciensnek képesnek kell lennie szájon át szedett gyógyszereket bevenni.
• A pácienseknek normál szerv- és csontvelő-funkcióval kell rendelkezniük, az alábbiak szerint meghatározva:

Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL vérátömlesztés nélkül az elmúlt 28 napban Abszolút neutrofil szám (ANC) ≥ 1,5 x 109/L Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (Szerum Glutaminsav-Oxaloecetsav Transzamináz (SGOT)) / Alanin-aminotranszferáz (ALT) (Szerum Glutaminsav-Piruvát Transzamináz (SGPT)) ≤ 2,5 x intézményi felső normál határ, kivéve ha májáttétek vannak jelen, ebben az esetben ≤ 5x ULN Teljes bilirubin < 1,5 x felső normál határ (ULN) (< 3 x ULN Gilbert-kór esetén).

• A pácienseknek ≥30 mL/perc kreatinin clearance (CrCL) értékkel kell rendelkezniük a Cockcroft-Gault egyenlet vagy egy 24 órás vizeletvizsgálat alapján: Becsült kreatinin clearance = (140-életkor [év]) x testsúly (kg) / a szerum kreatinin (mg/dL) x 72 (x F) (ahol F=0,85 nők esetén).

Az inavolisib ajánlott kezdő adagja mérsékelt veseelégtelenségű (CrCL 30 és <60 mL/perc) páciensek számára 6 mg szájon át naponta egyszer.

INR vagy PT aPTT/PTT ≤1,5 × ULN, kivéve ha a résztvevő antikoaguláns terápiát kap, feltéve hogy a PT vagy PTT a terápiás tartományban van az antikoagulánsok tervezett használatához (2,5 és 3,5 x ULN közötti INR megengedett).

Éhomi vércukor ≤140 mg/dL és HbA1c <6,5%. Különösen a 2-es típusú cukorbetegek jogosultak a bevonásra, ha megfelelnek a fenti éhomi vércukor és HbA1C kritériumoknak, és stabil adagban, legfeljebb egy szájon át szedett antidiabetikumot szednek ≥2 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Az inzulin beadása nem számít második szernek.

• A páciensek csak akkor jogosultak a részvételre, ha nem terhesek vagy szoptatnak, és legalább az alábbi feltételek egyike teljesül.

  1. Nem gyermekvállalásra képes nő (WOCBP). Egy nő gyermekvállalásra képesnek tekintendő, ha postmenarchéális, nem érte el a postmenopauzális állapotot (12 hónapos folyamatos amenorrhoea ismeretlen okkal, a menopauzán kívül), és nem állandóan meddő műtét miatt (pl. petefészek, petevezeték és/vagy méh eltávolítása) vagy más ok miatt, amelyet a vizsgálóvezető határoz meg (pl. Müller-féle agenezis).
  2. WOCBP és rendkívül hatékony (éves kudarc arány <1%) fogamzásgátló módszert alkalmaz, alacsony felhasználói függőséggel, vagy tartózkodik heteroszexuális közösüléstől, mint előnyben részesített és szokásos életmódjuk a beavatkozási időszakban és legalább 1 héttel az inavolisib utolsó adagja után. A vizsgálóvezetőnek ki kell értékelnie a fogamzásgátló módszer kudarcának lehetőségét (pl. nem betartás, nemrég bevezetett) a vizsgálati beavatkozás első adagjához viszonyítva.
  3. Egy WOCBP-nek negatív, rendkívül érzékeny terhességi tesztet (vizelet vagy vérszérum) kell végeznie a vizsgálati beavatkozás első adagjától számított 24 órán belül.

Megjegyzés: Ha egy vizeletteszt nem erősíthető meg negatívnak (pl. kétértelmű eredmény), vérszérum terhességi teszt szükséges. Ilyen esetekben a résztvevőt ki kell zárni a részvételből, ha a vérszérum terhességi eredmény pozitív.

• Hajlandóság és képesség a tervezett látogatások, kezelési terv, laboratóriumi tesztek és egyéb vizsgálati eljárások betartására.

Kizárási kritériumok:

• Endometrium tumorok a következő hisztológiákkal: squamous carcinoma, szarkómák.
• Korábbi kezelés helyileg haladó vagy áttétes beállításban bármely PI3K, AKT vagy mTOR inhibitorral vagy bármely szerrel, amelynek működési mechanizmusa a PI3K/AKT/mTOR út gátlása.
• Bármilyen 1-es típusú cukorbetegség előzménye és 2-es típusú cukorbetegek, akiknél az éhomi vércukor >140 és HbA1C ≥6,5%, és/vagy akiknek 2 vagy több antidiabetikumra van szükségük, ki kell zárni.
• Azok a személyek, akikről ismert, hogy pozitívak a Humán Immunhiány Vírus (HIV) szempontjából.

• Páciensek ismert aktív hepatitis-szel (pl. Hepatitis B vagy C)

  1. Aktív hepatitis B vírus (HBV) definíciója ismert pozitív HBV felületi antigén (HBsAg) eredmény. A múltbeli vagy feloldódott HBV fertőzéssel rendelkező páciensek (definíció: hepatitis B mag antitest jelenléte és HBsAg hiánya) jogosultak.
  2. A hepatitis C vírus (HCV) antitest pozitív páciensek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív HCV RNS-re.
• Páciensek, akik képtelenek szájon át beadott gyógyszert lenyelni, és páciensek gastrointestinalis malabszorbtióval vagy bármely más állapottal, amely zavarhatja az Inavolisib felszívódását.
• Páciensek, akik bármilyen szisztémás kemoterápiát vagy sugárterápiát kapnak (kivéve palliatív okokból) a vizsgálati kezeléstől számított 3 héten belül.
• Nagy műtét a vizsgálati kezelés megkezdésétől számított 28 héten belül, és a pácienseknek fel kell épülniük a nagy műtét bármely hatásából. Megjegyzés: A nagy műtét utáni megfelelő sebgyógyulást klinikailag kell értékelni, függetlenül az eltelt időtől a jogosultság szempontjából.
• Kisebb sebészeti beavatkozások < 7 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt.
• A pácienseknek teljesen fel kell épülniük a műtétből, beleértve a megfelelő sebgyógyulást.
• Ismert kezeletlen CNS áttétek és/vagy carcinomatous meningitis. Korábban kezelt agyi áttéttel rendelkező résztvevők részt vehetnek, feltéve hogy radiologikailag stabilak (azaz progresszió jele nélkül) legalább 4 hétig ismételt képalkotással (Megjegyzés: Az ismételt képalkotást a vizsgálati Szűrés során kell elvégezni.), klinikailag stabilak, és legalább 14 nappal a vizsgálati beavatkozás első adagja előtt nem igényelnek szteroid kezelést.
• Egyéb malignitás, kivéve ha gyógyítóan kezelve, betegség jele nélkül ≥5 éve, kivéve: megfelelően kezelt nem melanoma bőrrák, gyógyítóan kezelt in situ méhnyakrák, ductalis carcinoma in situ (DCIS).
• Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban vizsgálati gyógyszerrel a randomizációtól számított 4 héten belül.
• Azok a személyek, akik nem épültek fel megfelelően bármely toxicitásból más rákellenes kezelési rezsiből, kivéve hőhullámok, hajhullás és 2-es fokú perifériás neuropathia.
• Jelentős cardiovascularis károsodás: congestív szívelégtelenség előzménye nagyobb, mint New York Heart Association (NYHA) II. osztály, instabil angina pectoris, szívkoszorúér betegség, myocardialis infarctus, cerebrovascularis baleset/agyvérzés a vizsgálati gyógyszer első adagjától számított 12 hónapon belül, vagy hemodinamikai instabilitással járó szívritmuszavar. Orvosilag kontrollált szívritmuszavar megengedett lenne.
• Veleszületett hosszú QT szindróma vagy Fridericia képletével korrigált QT intervallum > 470 ms, legalább két EKG-vel >30 perc különbséggel, vagy családi anamnézis hirtelen magyarázatlan halál vagy hosszú QT szindróma.
• Klinikailag jelentős elektrolit rendellenességek (pl. hypokalaemia, hypomagnesaemia, hypocalcaemia).
• Krónikus kortikoszteroid terápia ≥10 mg prednizolon naponta vagy egyenértékű adag más gyulladáscsökkentő kortikoszteroid vagy immunuszuppresszív krónikus betegséghez.
• Allergia vagy túlérzékenység az inavolisib formulációs összetevőire vagy a vizsgálatban szereplő bármely más gyógyszerre.
• Súlyos fertőzés, amely intravénás antibiotikumot igényel a 1. ciklus 1. napjától számított 7 napon belül.
• Tüneteket mutató aktív tüdőbetegség, beleértve a pneumonitist.
• Előzmény vagy aktív gyulladásos bélbetegség (pl. Crohn-betegség vagy ulcerative colitis).
• Azok a páciensek, akik jelenleg immunuszuppresszánsokat kapnak gyulladásos bélbetegséghez (pl. szulfaszalazin), aktív betegséggel rendelkezőnek tekintendők, és ezért nem jogosultak.
• Bármilyen aktív bélgyulladás (beleértve a diverticulitist).
• Bármilyen egyidejű szem- vagy intraocularis állapot (pl. diabéteszes retinopathia), amely a vizsgálóvezető véleménye szerint orvosi vagy sebészeti beavatkozást igényelne a vizsgálati időszak alatt annak megelőzésére vagy kezelésére, hogy látásvesztés következzen be ebből az állapotból.
• Aktív gyulladásos (pl. uveitis vagy vitritis) vagy fertőző (pl. keratitis, scleritis vagy endophthalmitis) állapotok bármelyik szemében, vagy előzmény idiopathiás vagy autoimmun-asszociált uveitis bármelyik szemében.
• Jelenlegi súlyos, kontrollálatlan szisztémás betegség (pl. klinikailag jelentős cardiovascularis, pulmonális, metabolikus vagy fertőző betegség) vagy bármely más betegség, aktív vagy kontrollálatlan pulmonális diszfunkció, metabolikus diszfunkció, fizikális vizsgálati lelet vagy klinikai laboratóriumi lelet, amely ésszerű gyanút ad egy olyan betegségre vagy állapotra, amely ellenjavallja a vizsgálati gyógyszer használatát, amely befolyásolhatja az eredmények értelmezését, vagy amely magas kockázatnak teszi ki a pácienst a kezelési komplikációktól.