Inavolisib för PIK3CA-muterad avancerad endometriecancer: MITO END-4 (MITO END-4)

Inklusionskriterier:

• Undertecknat informerat samtycke före alla studiespecifika procedurer.
• Kvinna, ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för undertecknande av informerat samtycke.
• Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av avancerad, återkommande eller metastaserad endometriecancer (endometrioid, serös, klar cell, karcinosarkom eller blandad histologi).
• Biomarkörsberättigande: giltiga resultat från testning av tumörvävnad som dokumenterar PIK3CA-mutationer listade nedan (a-m); dock kan även aktiverande PIK3CA-mutationer som inte är listade inkluderas, med en begränsning på 20 % av studiepopulationen.

H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y G1049A/C/D/R/S E545A/D/G/K/L/Q/R/V E453A/D/G/K/Q/V E542A/D/G/K/Q/R/V K111N/R/E Q546E/H/K/L/P/R G106A/D/R/S/V N345D/H/I/K/S/T/Y G118D C420R R88Q M1043I/T/V

• Data från rapporterna som indikerar den relevanta PIK3CA-mutationen samt status för PTEN-genen, och relativ variant av allelfrekvens (VAF) för varje förändrad gen måste vara tillgängliga vid inkludering. Lokala testresultat rapporterade från tumörvävnad bör vara från patientens lokalt avancerade eller metastaserade sjukdomstillstånd när det är möjligt. Specifikt är detektion av PIK3CAm kombinerat med kunskap om PTEN-molekylär status obligatoriskt för screening.
• Alla patienter måste lämna in ett parafininbäddat block från primärkirurgi/biopsi (patienter som inte fått cytostatika) och nyligen insamlade blodprover före behandling. En kvalitetskontrollanalys av prover kommer att utföras av sponsor, före patientens inkludering. Endast patienter med adekvat tumörprov kommer att inkluderas.
• Patienter måste ha progress efter eller under platina-baserad cytostatikabehandling med eller utan immunterapi i vilket läge som helst. Specifikt måste patienter som fått tidigare platina-baserad cytostatikabehandling i neoadjuvant eller adjuvant läge ha progress inom 6 månader efter sista platina-behandlingen.
• Patienter får inte ha fått mer än 4 tidigare systemiska behandlingar för endometriecancer. Specifikt räknas inte endokrina behandlingar, underhåll med PARP-hämmare eller selinexor som en systemisk behandlingslinje.
• Minst 1 mätbart målläsion enligt RECIST 1.1
• Patienter måste ha en förväntad livslängd ≥ 16 veckor.
• ECOG prestandastatus 0 till 1 inom 28 dagar från inkludering.
• Dokumenterade markörer som mismatch repair (MMR)-status, hormonreceptorer (östrogen- och progesteronreceptorer) och p53-status enligt molekylär eller immunhistokemisk klassificering av EC.
• Patienten måste kunna ta oral medicin.
• Patienter måste ha normal organ- och benmärgsfunktion mätt enligt definitionen nedan:

Hemoglobin ≥ 9.0 g/dL utan blodtransfusion under de senaste 28 dagarna Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1.5 x 109/L Aspartataminotransferas (AST) (Serum Glutamat Oxaloacetat Transaminas (SGOT)) / Alaninaminotransferas (ALT) (Serum Glutamat Pyruvat Transaminas (SGPT)) ≤ 2.5 x institutionell övre normalgräns om inte levermetastaser finns, i vilket fall de måste vara ≤ 5x ULN Total bilirubin < 1.5 x övre normalgräns (ULN) (< 3 x ULN vid Gilberts sjukdom).

• Patienter måste ha kreatininclearance (CrCL) uppskattad till ≥30 mL/min med Cockcroft-Gault-ekvationen eller baserat på ett 24-timmars urintest: Uppskattad kreatininclearance = (140-ålder [år]) x vikt (kg) / a serumkreatinin (mg/dL) x 72 (x F) (där F=0,85 för kvinnor).

Den rekommenderade startdoseringen av inavolisib för patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning (CrCL 30 till <60 mL/min) är 6 mg oralt en gång dagligen.

INR eller PT aPTT/PTT ≤1.5 × ULN om inte deltagaren får antikoagulantbehandling så länge PT eller PTT är inom terapeutiskt intervall för avsedd användning av antikoagulantia (INR mellan 2.5 och 3.5 x ULN är tillåtet).

Fastande blodsocker ≤140 mg/dL och HbA1c <6,5 %. Specifikt är patienter med typ 2-diabetes berättigade att delta förutsatt att de uppfyller ovanstående kriterier för fastande blodsocker och HbA1C och är på en stabil dos av högst ett oralt antidiabetiskt läkemedel i ≥2 veckor före start av studibehandling. Administrering av insulin ska inte räknas som ett 2:a läkemedel.

• Patienter är berättigade att delta endast om de inte är gravida eller ammar, och minst ett av följande villkor gäller.

  1. Är inte en kvinna med barnafödande förmåga (WOCBP). En kvinna anses ha barnafödande förmåga om hon är postmenarkal, inte har nått ett postmenopausalt tillstånd (12 kontinuerliga månader av amenorré utan identifierad orsak annat än menopaus), och inte är permanent infertil på grund av kirurgi (dvs. borttagning av äggstockar, äggledare och/eller livmoder) eller annan orsak som bedöms av utredaren (t.ex. Müllerians agenesi).
  2. Är en WOCBP och använder en preventivmetod som är mycket effektiv (med ett misslyckandetal på <1 % per år), med låg användarberoende, eller avstår från heterosexuellt samlag som deras föredragna och vanliga livsstil under interventionsperioden och i minst 1 vecka efter sista dosen av inavolisib. Utredaren bör utvärdera risken för preventivmetodfel (dvs. bristande följsamhet, nyligen påbörjad) i förhållande till första dosen av studieintervention.
  3. En WOCBP måste ha ett negativt mycket känsligt graviditetstest (urin eller serum) inom 24 timmar före första dosen av studieintervention.

OBS! Om ett urintest inte kan bekräftas som negativt (t.ex. ett tvetydigt resultat), krävs ett serumgraviditetstest. I sådana fall måste deltagaren uteslutas från deltagande om serumgraviditetsresultatet är positivt.

• Beredvillighet och förmåga att följa schemalagda besök, behandlingsplan, laboratorieprov och andra försöksprocedurer.

Exklusionskriterier:

• Endometrieltumörer med följande histologier: skivepitelcarcinom, sarkom.
• Tidigare behandling i lokalt avancerat eller metastaserat läge med någon PI3K-, AKT- eller mTOR-hämmare eller något läkemedel vars verkningsmekanism är att hämma PI3K/AKT/mTOR-vägen.
• Någon historia av typ 1-diabetes och typ 2-diabetespatienter med fastande blodsocker >140 och HbA1C ≥6,5 %, och/eller de som kräver 2 eller fler antidiabetiska läkemedel ska uteslutas.
• Individer kända för att vara positiva för Humant Immunbristvirus (HIV).

• Patienter med känd aktiv hepatit (dvs. Hepatit B eller C)

  1. Aktiv hepatit B-virus (HBV) definieras av ett känt positivt HBV-ytaantigen (HBsAg)-resultat. Patienter med en tidigare eller avlägsen HBV-infektion (definierad som närvaro av hepatit B-kärnantikropp och frånvaro av HBsAg) är berättigade.
  2. Patienter positiva för hepatit C-virus (HCV)-antikropp är berättigade endast om polymeraskedjereaktion är negativ för HCV-RNA.
• Patienter som inte kan svälja oralt administrerad medicin och patienter med gastrointestinal malabsorption eller annat tillstånd som kan störa absorptionen av Inavolisib.
• Patienter som fått någon systemisk cytostatikabehandling eller strålbehandling (förutom av palliativa skäl) inom 3 veckor före studibehandling.
• Större kirurgi inom 28 dagar veckor före start av studibehandling och patienter måste ha återhämtat sig från alla effekter av större kirurgi. OBS! Adekvat läkning efter större kirurgi måste bedömas kliniskt, oberoende av förfluten tid för berättigande.
• Mindre kirurgiska ingrepp < 7 dagar före första dosen av studibehandling.
• Patienter måste ha tillräckligt återhämtat sig från kirurgi, inklusive adekvat läkning.
• Kända obehandlade CNS-metastaser och/eller karcinomatös meningit. Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är radiologiskt stabila (dvs. utan tecken på progression) i minst 4 veckor genom upprepad bildtagning (OBS! Upprepad bildtagning bör utföras under studie Screening.), kliniskt stabila och utan krav på steroidbehandling i minst 14 dagar före första dosen av studieintervention.
• Annat malignitet om inte kurativt behandlat utan tecken på sjukdom i ≥5 år förutom: adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in situ cancer i livmoderhalsen, duktal carcinoma in situ (DCIS).
• Deltagande i en annan klinisk studie med ett läkemedel under utredning inom 4 veckor före randomisering.
• Individer som inte har återhämtat sig tillräckligt från någon toxicitet från andra antikancerbehandlingsregimer förutom för vågor, alopeci och grad 2 perifer neuropati.
• Signifikant kardiovaskulär nedsättning: historia av kongestiv hjärtsvikt större än New York Heart Association (NYHA) klass II, instabil angina, kranskärlssjukdom, hjärtinfarkt, cerebrovaskulär olycka/stroke inom 12 månader av första dosen av studieläkemedel, eller hjärtarytmi associerad med hemodynamisk instabilitet. Medicinskt kontrollerad arytmi skulle vara tillåten.
• Medfött långt QT-syndrom eller QT-intervall korrigerat med Fridericias formel > 470 ms demonstrerat av minst två EKG >30 minuter isär, eller familjehistoria av plötslig oförklarad död eller långt QT-syndrom.
• Kliniskt signifikanta elektrolytrubriser (t.ex. hypokalemi, hypomagnesemi, hypokalcemi).
• Kronisk kortikosteroidbehandling av ≥10 mg prednisolon per dag eller en ekvivalent dos av andra antiinflammatoriska kortikosteroider eller immunosuppressiva för en kronisk sjukdom.
• Allergi eller överkänslighet mot formuläringskomponenter av inavolisib eller något annat läkemedel under utredning.
• Allvarlig infektion som krävt IV antibiotika inom 7 dagar före dag 1 av cykel 1.
• Symptomatisk aktiv lungsjukdom, inklusive pneumonit.
• Historia av eller aktiv inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom eller ulcerös kolit).
• Patienter som för närvarande får immunosuppressiva för inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. sulfasalazin) anses ha aktiv sjukdom och är därför inte berättigade.
• Någon aktiv tarminflammation (inklusive divertikulit).
• Något samtidigt ögon- eller intraokulärt tillstånd (t.ex. diabetisk retinopati) som, enligt utredarens bedömning, skulle kräva medicinsk eller kirurgisk intervention under studieperioden för att förhindra eller behandla synförlust som kan resultera från det tillståndet.
• Aktiv inflammatorisk (t.ex. uveit eller vitrit) eller infektionsrelaterad (t.ex. keratit, sklerit eller endoftalmit) tillstånd i något öga eller historia av idiopatisk eller autoimmun-associerad uveit i något öga.
• Nuvarande allvarlig, okontrollerad systemisk sjukdom (t.ex. kliniskt signifikant kardiovaskulär, pulmonell, metabol eller infektionssjukdom) eller någon annan sjukdom, aktiv eller okontrollerad lungfunktionsnedsättning, metabol dysfunktion, fynd vid fysisk undersökning eller kliniskt laboratoriefynd som ger rimlig misstanke om en sjukdom eller ett tillstånd som kontraindicerar användning av ett läkemedel under utredning, som kan påverka tolkningen av resultaten, eller som gör patienten till hög risk för behandlingskomplikationer.