PIK3CA変異進行子宮体癌に対するInavolisib：MITO END-4 (MITO END-4)

対象基準：

• 研究特定手順の前に、署名入りインフォームド・コンセントが得られていること。
• 女性で、インフォームド・コンセント署名時に年齢が18歳以上であること。
• 組織学的または細胞学的に確認された進行性、再発性、または転移性の子宮内膜癌（子宮内膜様、漿液性、明細胞、癌肉腫、または混合組織型）の患者。
• バイオマーカー適格性：以下のPIK3CA変異（a-m）を記載した腫瘍組織検査の有効な結果が必要である。ただし、記載されていない活性化PIK3CA変異も含めることができ、研究集団の20％を上限とする。

H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y G1049A/C/D/R/S E545A/D/G/K/L/Q/R/V E453A/D/G/K/Q/V E542A/D/G/K/Q/R/V K111N/R/E Q546E/H/K/L/P/R G106A/D/R/S/V N345D/H/I/K/S/T/Y G118D C420R R88Q M1043I/T/V

• 登録時に、関連するPIK3CA変異およびPTEN遺伝子の状態、各変異遺伝子の相対的変異対立遺伝子頻度（VAF）を示すレポートのデータが利用可能でなければならない。可能な限り、腫瘍組織からの局所検査結果は患者の局所進行または転移性疾患状態からのものであるべきである。特に、PIK3CA変異の検出とPTEN分子状態の知識はスクリーニングに必須である。
• すべての患者は、初回手術/生検（化学療法未経験患者）からのパラフィン包埋ブロックおよび新たに採取された治療前血液サンプルを提出する必要がある。サンプルの品質管理分析は、患者登録前にスポンサーによって実施される。適切な腫瘍サンプルを持つ患者のみが登録される。
• 患者は、プラチナベースの化学療法（免疫療法の有無を問わず）の後または最中に進行していること。特に、術前補助または術後補助療法として以前にプラチナベース化学療法を受けた患者は、最後のプラチナ療法から6か月以内に進行していること。
• 患者は、子宮内膜癌に対して以前に4回以下の全身療法を受けていること。特に、内分泌療法、PARP阻害剤またはセリネクソルによる維持療法は全身療法の回数としてカウントしない。
• RECIST 1.1に基づき、少なくとも1つの測定可能な標的病変があること。
• 患者の余命が16週間以上であること。
• 登録28日以内のECOG Performance Statusが0または1であること。
• 分子または免疫組織化学的分類に従った、ミスマッチ修復（MMR）状態、ホルモン受容体（エストロゲンおよびプロゲステロン受容体）、p53状態などの文書化されたマーカーがあること。
• 患者は経口薬を服用できること。
• 患者は、以下に定義する正常な臓器および骨髄機能を持っていること：

ヘモグロビン ≥ 9.0 g/dL（過去28日間に輸血なし） 絶対好中球数（ANC） ≥ 1.5 x 10^9/L アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）（血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（SGOT））/ アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（SGPT）） ≤ 2.5 x 施設正常上限（肝転移がある場合は ≤ 5x ULN） 総ビリルビン < 1.5 x 正常上限（ULN）（ギルバート病の場合は < 3 x ULN）。

• 患者は、Cockcroft-Gault式または24時間尿検査に基づく推定クレアチニンクリアランス（CrCL）が ≥30 mL/minであること：推定クレアチニンクリアランス = (140-年齢[歳]) x 体重(kg) / 血清クレアチニン(mg/dL) x 72 (x F)（F=女性の場合は0.85）。

中等度腎機能障害（CrCL 30〜<60 mL/min）の患者に対するイナボリシブの推奨開始用量は、1日1回6mg経口投与である。

INRまたはPT aPTT/PTT ≤1.5 × ULN（ただし、抗凝固療法を受けている参加者は、PTまたはPTTが抗凝固剤の使用目的の治療範囲内である限り許可される（INR 2.5〜3.5 x ULNは許可）。）

空腹時血糖値 ≤140 mg/dL および HbA1c <6.5%。特に、2型糖尿病患者は、上記の空腹時血糖値およびHbA1C基準を満たし、研究治療開始前 ≥2週間以上、1種類以下の経口抗糖尿病薬を安定投与している場合に登録可能。インスリンの投与は2番目の薬剤としてカウントしない。

• 患者は、妊娠中または授乳中でなく、以下の条件の少なくとも1つに該当する場合にのみ参加可能。

  1. 妊娠可能な女性（WOCBP）でないこと。女性は、初潮後、閉経後状態に達しておらず（閉経以外の原因がない12か月連続の無月経）、手術（卵巣、卵管、および/または子宮の摘出）または研究者が判断した他の原因（例：ミュラー管無発生）による永久的な不妊でない場合、妊娠可能とみなされる。
  2. WOCBPであり、介入期間中およびイナボリシブ最終投与後少なくとも1週間、高効果（年間失敗率 <1%）、使用者依存性が低い避妊法を使用するか、または異性間性交を控えることを好み、通常の生活様式としていること。研究者は、研究介入の初回投与に関連して、避妊法の失敗可能性（例：非遵守、最近開始）を評価する必要がある。
  3. WOCBPは、研究介入初回投与24時間以内に高感度妊娠検査（尿または血清）で陰性であること。

注：尿検査が陰性と確認できない場合（例：あいまいな結果）、血清妊娠検査が必要。その場合、血清妊娠結果が陽性の参加者は除外される。

• 予定された訪問、治療計画、検査、およびその他の試験手順に従う意思と能力があること。

除外基準：

• 以下の組織型の子宮内膜腫瘍：扁平上皮癌、肉腫。
• 局所進行または転移性疾患に対する以前の治療で、PI3K、AKT、またはmTOR阻害剤、またはPI3K/AKT/mTOR経路を阻害する作用機序を持つ薬剤の使用歴があること。
• 1型糖尿病の既往歴、および空腹時血糖値 >140、HbA1C ≥6.5%の2型糖尿病患者、および/または2種類以上の抗糖尿病薬を必要とする患者は除外する。
• ヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性が判明している被験者。

• 活動性肝炎（B型またはC型）が判明している患者

  1. 活動性B型肝炎ウイルス（HBV）は、既知の陽性HBV表面抗原（HBsAg）結果と定義する。過去または治癒したHBV感染（B型肝炎コア抗体の存在とHBsAgの不在と定義）の患者は適格。
  2. C型肝炎ウイルス（HCV）抗体陽性の患者は、ポリメラーゼ連鎖反応でHCV RNAが陰性の場合のみ適格。
• 経口投与薬を飲み込めない患者、および胃腸吸収不良またはイナボリシブの吸収を妨げる可能性のある他の状態がある患者。
• 研究治療開始3週間以内に全身化学療法または放射線療法（緩和目的を除く）を受けている患者。
• 研究治療開始28日週以内の大手術、および患者は大手術の影響から回復していること。注：大手術後の適切な創傷治癒は、適格性の経過時間に関係なく、臨床的に評価する必要がある。
• 研究治療初回投与 <7日前の小手術。
• 患者は、手術から十分に回復していること（適切な創傷治癒を含む）。
• 未治療の中枢神経系転移および/または癌性髄膜炎が判明していること。以前に治療された脳転移の参加者は、画像的に安定（進行の証拠なし）が少なくとも4週間持続し（注：反復画像は研究スクリーニング中に実施）、臨床的に安定し、研究介入初回投与前少なくとも14日間ステロイド治療を必要としない場合に参加可能。
• 他の悪性腫瘍（ただし、5年以上無病状態で根治治療されたものを除く）：適切に治療された非黒色腫皮膚癌、根治治療された子宮頸部上皮内癌、乳管上皮内癌（DCIS）。
• 無作為化4週間前以内に、研究用医薬品を用いた別の臨床研究に参加していること。
• 他の抗がん治療レジメンからの毒性から十分に回復していない被験者（ほてり、脱毛、およびグレード2末梢神経障害を除く）。
• 重大な心血管障害：うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスII超）の既往、不安定狭心症、冠動脈疾患、心筋梗塞、研究薬初回投与12か月以内の脳血管障害/脳卒中、または血行動態不安定に関連する不整脈の既往。医学的に管理された不整脈は許可される。
• 先天性QT延長症候群、または少なくとも30分間隔で2回以上の心電図で確認されたFridericia式補正QT間隔 > 470 ms、または突然の原因不明死またはQT延長症候群の家族歴。
• 臨床的に有意な電解質異常（例：低カリウム血症、低マグネシウム血症、低カルシウム血症）。
• 慢性疾患に対するプレドニゾン10mg/日以上または同等量の他の抗炎症コルチコステロイドまたは免疫抑制剤の慢性コルチコステロイド療法。
• イナボリシブの製剤成分または研究中の他の薬剤に対するアレルギーまたは過敏症。
• サイクル1デイ1の7日前以内にIV抗生物質を必要とする重篤な感染症。
• 間質性肺炎を含む、症状のある活動性肺疾患。
• 炎症性腸疾患（クローン病または潰瘍性大腸炎）の既往歴または活動性。
• 炎症性腸疾患（例：スルファサラジン）に対して免疫抑制剤を現在受けている患者は、活動性疾患があるとみなされ、したがって不適格。
• 活動性の腸炎症（憩室炎を含む）。
• 研究者の意見で、研究期間中にその状態から生じる視力喪失を予防または治療するために医学的または外科的介入を必要とする、併存する眼または眼内状態（例：糖尿病網膜症）。
• いずれかの眼の活動性炎症性（例：ぶどう膜炎または硝子体炎）または感染性（例：角膜炎、強膜炎、または眼内炎）状態、またはいずれかの眼の特発性または自己免疫関連ぶどう膜炎の既往歴。
• 現在の重篤で制御不能な全身疾患（例：臨床的に有意な心血管、肺、代謝、または感染症）または他の疾患、活動性または制御不能な肺機能障害、代謝機能障害、身体所見、または臨床検査所見で、研究用薬の使用を禁忌とする疾患または状態の合理的疑いがある、結果の解釈に影響を与える、または患者を治療合併症の高リスクにさらすもの。