Inavolisib für PIK3CA-mutierten fortgeschrittenen Endometriumkarzinom: MITO END-4 (MITO END-4)

Einschlusskriterien:

• Unterzeichnetes Einverständnisformular vor allen studienspezifischen Verfahren.
• Weiblich, Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des Einverständnisformulars.
• Patientinnen mit histologisch oder zytologisch bestätigter Diagnose von fortgeschrittenem, rezidivierendem oder metastasiertem Endometriumkarzinom (endometrioid, serös, klarzellig, Karzinosarkom oder gemischte Histologie).
• Biomarker-Eignung: gültige Ergebnisse aus der Testung von Tumorgewebe, die die unten aufgeführten PIK3CA-Mutationen dokumentieren (a-m); jedoch können auch aktivierende PIK3CA-Mutationen, die nicht aufgeführt sind, eingeschlossen werden, begrenzt auf 20 % der Studienpopulation.

H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y G1049A/C/D/R/S E545A/D/G/K/L/Q/R/V E453A/D/G/K/Q/V E542A/D/G/K/Q/R/V K111N/R/E Q546E/H/K/L/P/R G106A/D/R/S/V N345D/H/I/K/S/T/Y G118D C420R R88Q M1043I/T/V

• Daten aus den Berichten, die die relevante PIK3CA-Mutation sowie den Status des PTEN-Gens und die relative Varianten-Allel-Frequenz (VAF) für jedes veränderte Gen angeben, müssen bei der Einschreibung verfügbar sein. Lokale Testergebnisse, die aus Tumorgewebe berichtet werden, sollten nach Möglichkeit vom lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Krankheitsstadium der Patientin stammen. Insbesondere ist der Nachweis von PIK3CA-Mutationen in Kombination mit der Kenntnis des PTEN-Molekularstatus für das Screening obligatorisch.
• Alle Patientinnen müssen einen Paraffin-eingebetteten Block von der Primäroperation/Biopsie (Patientinnen ohne vorherige Chemotherapie) und frisch gesammelte Blutproben vor der Behandlung einreichen. Eine Qualitätskontrollanalyse der Proben wird vom Sponsor vor der Einschreibung der Patientin durchgeführt. Nur Patientinnen mit ausreichendem Tumorprobenmaterial werden eingeschlossen.
• Patientinnen müssen nach oder während einer platinbasierten Chemotherapie mit oder ohne Immuntherapie in jeglicher Situation ein Fortschreiten der Erkrankung gezeigt haben. Insbesondere müssen Patientinnen, die zuvor eine platinbasierte Chemotherapie im neoadjuvanten oder adjuvanten Setting erhalten haben, innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Platin-Therapie ein Fortschreiten gezeigt haben.
• Patientinnen dürfen nicht mehr als 4 vorherige systemische Therapien für Endometriumkrebs erhalten haben. Insbesondere werden endokrine Therapien, Erhaltungstherapie mit PARP-Inhibitor oder Selinexor nicht als systemische Therapielinie gezählt.
• Mindestens 1 messbare Ziel-Läsion gemäß RECIST 1.1
• Patientinnen müssen eine Lebenserwartung ≥ 16 Wochen haben.
• ECOG-Leistungsstatus von 0 bis 1 innerhalb von 28 Tagen nach Einschreibung.
• Dokumentierte Marker wie Mismatch-Repair (MMR)-Status, Hormonrezeptoren (Östrogen- und Progesteronrezeptoren) und p53-Status gemäß molekularer oder immunhistochemischer Klassifikation des Endometriumkarzinoms.
• Patientin muss in der Lage sein, orale Medikamente einzunehmen.
• Patientinnen müssen eine normale Organ- und Knochenmarkfunktion haben, gemessen wie unten definiert:

Hämoglobin ≥ 9,0 g/dL ohne Bluttransfusion in den letzten 28 Tagen Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)) / Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)) ≤ 2,5 × institutionelle obere Normgrenze, es sei denn, Lebermetastasen sind vorhanden, in diesem Fall müssen sie ≤ 5× ULN sein Gesamtbilirubin < 1,5 × obere Normgrenze (ULN) (< 3 × ULN bei Morbus Gilbert).

• Patientinnen müssen eine geschätzte Kreatinin-Clearance (CrCL) von ≥30 mL/min haben, berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel oder basierend auf einem 24-Stunden-Urintest: Geschätzte Kreatinin-Clearance = (140-Alter [Jahre]) × Gewicht (kg) / Serumkreatinin (mg/dL) × 72 (× F) (wobei F=0,85 für Frauen).

Die empfohlene Startdosis von Inavolisib für Patientinnen mit moderater Nierenfunktionseinschränkung (CrCL 30 bis <60 mL/min) beträgt 6 mg oral einmal täglich.

INR oder PT aPTT/PTT ≤1,5 × ULN, es sei denn, die Teilnehmerin erhält eine Antikoagulationstherapie, solange PT oder PTT im therapeutischen Bereich der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt (INR zwischen 2,5 und 3,5 × ULN ist erlaubt).

Nüchternblutzucker ≤140 mg/dL und HbA1c <6,5 %. Insbesondere sind Patientinnen mit Typ-2-Diabetes berechtigt, teilzunehmen, sofern sie die oben genannten Kriterien für Nüchternblutzucker und HbA1c erfüllen und seit ≥2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine stabile Dosis von nicht mehr als einem oralen Antidiabetikum einnehmen. Die Verabreichung von Insulin sollte nicht als zweites Mittel gezählt werden.

• Patientinnen sind nur teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger sind oder stillen und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft.

  1. Ist keine Frau mit gebärfähigem Potenzial (WOCBP). Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarcheal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (12 aufeinanderfolgende Monate Amenorrhoe ohne andere identifizierte Ursache als Menopause) und nicht aufgrund einer Operation (d.h. Entfernung der Eierstöcke, Eileiter und/oder Gebärmutter) oder einer anderen vom Prüfarzt bestimmten Ursache (z.B. Müller-Agenesie) dauerhaft unfruchtbar ist.
  2. Ist eine WOCBP und verwendet eine hochwirksame Verhütungsmethode (mit einer Versagensrate von <1 % pro Jahr), mit geringer Nutzerabhängigkeit, oder enthaltsam von heterosexuellem Geschlechtsverkehr als bevorzugter und üblicher Lebensstil während der Interventionsperiode und für mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis Inavolisib. Der Prüfarzt sollte das Potenzial für ein Versagen der Verhütungsmethode (z.B. Nichtbefolgung, kürzlich begonnen) in Bezug auf die erste Dosis der Studienintervention bewerten.
  3. Eine WOCBP muss innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis der Studienintervention einen negativen hochsensiblen Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) haben.

Hinweis: Wenn ein Urintest nicht als negativ bestätigt werden kann (z.B. ein mehrdeutiges Ergebnis), ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. In solchen Fällen muss die Teilnehmerin von der Teilnahme ausgeschlossen werden, wenn das Serum-Schwangerschaftsergebnis positiv ist.

• Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Behandlungsplan, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Endometriumtumoren mit folgenden Histologien: Plattenepithelkarzinome, Sarkome.
• Vorherige Behandlung im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Setting mit einem PI3K-, AKT- oder mTOR-Inhibitor oder einem Wirkstoff, dessen Wirkmechanismus die Hemmung des PI3K/AKT/mTOR-Signalwegs ist.
• Jede Vorgeschichte von Typ-1-Diabetes und Typ-2-Diabetes-Patientinnen mit Nüchternblutzucker >140 und HbA1c ≥6,5 % und/oder solche, die 2 oder mehr Antidiabetika benötigen, sollten ausgeschlossen werden.
• Probanden, die bekannt positiv für das Humane Immundefizienz-Virus (HIV) sind.

• Patientinnen mit bekannter aktiver Hepatitis (d.h. Hepatitis B oder C)

  1. Aktive Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion ist definiert durch ein bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis. Patientinnen mit einer vergangenen oder ausgeheilten HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper und Fehlen von HBsAg) sind berechtigt.
  2. Patientinnen, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, sind nur berechtigt, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ für HCV-RNA ist.
• Patientinnen, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Patientinnen mit gastrointestinaler Malabsorption oder einem anderen Zustand, der die Absorption von Inavolisib beeinträchtigen könnte.
• Patientinnen, die innerhalb von 3 Wochen vor Studienbehandlung eine systemische Chemotherapie oder Strahlentherapie (außer aus palliativen Gründen) erhalten haben.
• Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung, und Patientinnen müssen sich von den Auswirkungen der größeren Operation erholt haben. Hinweis: Ausreichende Wundheilung nach größerer Operation muss klinisch beurteilt werden, unabhängig von der vergangenen Zeit für die Berechtigung.
• Kleinere chirurgische Eingriffe < 7 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Patientinnen müssen sich ausreichend von der Operation erholt haben, einschließlich ausreichender Wundheilung.
• Bekannte unbehandelte ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Teilnehmer mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind (d.h. ohne Hinweis auf Progression) für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung (Hinweis: Die wiederholte Bildgebung sollte während des Studien-Screenings durchgeführt werden.), klinisch stabil und ohne Kortikosteroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienintervention.
• Andere Malignome, außer kurativ behandelt mit keinem Hinweis auf Erkrankung für ≥5 Jahre, außer: adäquat behandeltes nicht-melanozytäres Hautkarzinom, kurativ behandeltes In-situ-Karzinom der Zervix, duktales Karzinom in situ (DCIS).
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung.
• Probanden, die sich nicht ausreichend von Toxizitäten anderer Antikrebs-Behandlungsregime erholt haben, außer Hitzewallungen, Alopezie und Grad-2-peripherer Neuropathie.
• Signifikante kardiovaskuläre Beeinträchtigung: Vorgeschichte von kongestiver Herzinsuffizienz größer als New York Heart Association (NYHA) Klasse II, instabile Angina pectoris, koronare Herzkrankheit, Myokardinfarkt, zerebrovaskulärer Insult/Schlaganfall innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder Herzrhythmusstörungen mit hämodynamischer Instabilität. Medizinisch kontrollierte Arrhythmie wäre erlaubt.
• Kongenitelles Long-QT-Syndrom oder QT-Intervall korrigiert nach Fridericia > 470 ms, nachgewiesen durch mindestens zwei EKGs >30 Minuten auseinander, oder Familienanamnese von plötzlichem ungeklärtem Tod oder Long-QT-Syndrom.
• Klinisch signifikante Elektrolytstörungen (z.B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hypokalzämie).
• Chronische Kortikosteroidtherapie von ≥10 mg Prednison pro Tag oder eine äquivalente Dosis anderer entzündungshemmender Kortikosteroide oder Immunsuppressiva für eine chronische Erkrankung.
• Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Formulierungsbestandteile von Inavolisib oder eines anderen untersuchten Medikaments.
• Schwere Infektion, die innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1 eine IV-Antibiotikatherapie erforderte.
• Symptomatische aktive Lungenerkrankung, einschließlich Pneumonitis.
• Vorgeschichte von oder aktiver chronisch-entzündlicher Darmerkrankung (z.B. Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa).
• Patientinnen, die derzeit Immunsuppressiva für chronisch-entzündliche Darmerkrankungen erhalten (z.B. Sulfasalazin), gelten als aktiv erkrankt und sind daher nicht berechtigt.
• Jede aktive Darmentzündung (einschließlich Divertikulitis).
• Jede gleichzeitige okuläre oder intraokuläre Erkrankung (z.B. diabetische Retinopathie), die nach Meinung des Prüfarztes während der Studienperiode eine medizinische oder chirurgische Intervention erfordern würde, um einen Sehverlust zu verhindern oder zu behandeln, der aus dieser Erkrankung resultieren könnte.
• Aktive entzündliche (z.B. Uveitis oder Vitritis) oder infektiöse (z.B. Keratitis, Skleritis oder Endophthalmitis) Zustände in einem Auge oder Vorgeschichte von idiopathischer oder autoimmun-assoziierter Uveitis in einem Auge.
• Derzeit schwere, unkontrollierte systemische Erkrankung (z.B. klinisch signifikante kardiovaskuläre, pulmonale, metabolische oder infektiöse Erkrankung) oder andere Erkrankungen, aktive oder unkontrollierte Lungenfunktionsstörung, Stoffwechselstörung, körperlicher Untersuchungsbefund oder klinischer Laborbefund, der einen begründeten Verdacht auf eine Erkrankung oder einen Zustand gibt, der die Verwendung eines Prüfpräparats kontraindiziert, die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen kann oder der die Patientin einem hohen Risiko für Behandlungsnebenwirkungen aussetzt.