Inavolisib PIK3CA-mutaatiolla varustetulle edenneelle kohdunrungon syöpätyypille: MITO END-4 (MITO END-4)

Osallistumiskriteerit:

• Allekirjoitettu tietoon perustuva suostumus ennen mitään tutkimukseen liittyviä toimenpiteitä.
• Nainen, ikä ≥ 18 vuotta tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoitushetkellä.
• Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti varmistettu diagnoosi edistyneestä, uusiutuneesta tai etäpesäkkeisestä kohdun endometrioidikarsinoomasta (endometrioidinen, seroosinen, kirkassolukarsinooma, karsinosarkooma tai sekoitettu histologia).
• Biomarkkerikelpoisuus: kelvolliset tulokset kasvainkudoksen testauksesta, jotka osoittavat alla luetellut PIK3CA-mutaatiot (a-m); kuitenkin myös aktivoivia PIK3CA-mutaatioita, joita ei ole lueteltu, voidaan sisällyttää, enintään 20 % tutkimuspopulaatiosta.

H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y G1049A/C/D/R/S E545A/D/G/K/L/Q/R/V E453A/D/G/K/Q/V E542A/D/G/K/Q/R/V K111N/R/E Q546E/H/K/L/P/R G106A/D/R/S/V N345D/H/I/K/S/T/Y G118D C420R R88Q M1043I/T/V

• Raporttien tiedot, jotka osoittavat asiaankuuluvan PIK3CA-mutaation sekä PTEN-geenin tilan ja kunkin muuttuneen geenin suhteellisen alleelitaajuuden variantin (VAF), on oltava saatavilla rekrytoinnin yhteydessä. Paikalliset testitulokset kasvainkudoksesta tulisi olla mahdollisuuksien mukaan potilaan paikallisesti edistyneestä tai etäpesäkkeisestä sairaustilasta. Erityisesti PIK3CAm:n havaitseminen yhdessä PTEN-molekyylitilan tiedon kanssa on pakollista seulontaa varten.
• Kaikkien potilaiden on toimitettava parafiinikappale ensisijaisesta leikkauksesta/biopsiasta (kemoterapiaa saamattomat potilaat) ja tuoreet ennen hoitoa kerätyt verinäytteet. Näytteiden laadunvalvonta-analyysi suoritetaan sponsorin toimesta ennen potilaan rekrytointia. Vain potilaat, joilla on riittävästi kasvainnäytettä, rekrytoidaan.
• Potilaiden on oltava edenneet platinaan perustuvan kemoterapian jälkeen tai sen aikana, immunoterapian kanssa tai ilman, missä tahansa tilanteessa. Erityisesti potilaat, jotka ovat saaneet aiempaa platinaan perustuvaa kemoterapiaa neoadjuvanttisessa tai adjuvanttisessa tilanteessa, on edettävä viimeisen platina-hoidon jälkeen 6 kuukauden kuluessa.
• Potilaiden on saanut enintään 4 aiempaa systeemistä hoitoa endometriumikarsinoomaa varten. Erityisesti endokriinisia hoitoja, PARP-estäjän tai selineksorin ylläpitohoitona ei lasketa systeemiseksi hoitolinjaksi.
• Ainakin 1 mitattava kohdekudos RECIST 1.1:n mukaan.
• Potilaiden on oltava odotettu elinikä ≥ 16 viikkoa.
• ECOG-toimintakykyaste 0–1 28 päivän kuluessa rekrytoinnista.
• Dokumentoidut markkerit, kuten mismatch repair (MMR)-tila, hormonireseptorit (estrogeeni- ja progesteronireseptorit) ja p53-tila endometriumikarsinooman molekyyli- tai immunohistokemiallisen luokituksen mukaan.
• Potilaan on kyettävä ottamaan suun kautta annettavia lääkkeitä.
• Potilaiden on oltava normaali elimistön ja luuytimen toiminta, mitattuna alla määriteltyinä:

Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dL ilman verensiirtoa viimeisen 28 päivän aikana Absoluuttinen neutrofiililuku (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/l Aspartaatti-aminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiinihappo-oksaloetikkahappo-transaminaasi (SGOT)) / alaniini-aminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiinihappo-pyrivihappo-transaminaasi (SGPT)) ≤ 2,5 × laitoksen ylärajaa, ellei maksan etäpesäkkeitä ole, jolloin niiden on oltava ≤ 5 × ULN Kokonaisbilirubiini < 1,5 × ylärajaa (ULN) (< 3 × ULN Gilbertin taudin tapauksessa).

• Potilaiden on oltava kreatiniinipuhdistus (CrCL) arvioitu ≥30 ml/min Cockcroft-Gault-yhtälöllä tai 24 tunnin virtsatestiin perustuen: Arvioitu kreatiniinipuhdistus = (140-ikä [vuotta]) × paino (kg) / seerumin kreatiniini (mg/dL) × 72 (× F) (jossa F=0,85 naisilla).

Suositeltava inavolisibin aloitusannos potilaille, joilla on keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (CrCL 30–<60 ml/min), on 6 mg suun kautta kerran päivässä.

INR tai PT aPTT/PTT ≤1,5 × ULN, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoidon aikana, kunhan PT tai PTT on antikoagulanttien tarkoitetun käytön terapeuttisella alueella (INR 2,5–3,5 × ULN sallitaan).

Paastoverensokeri ≤140 mg/dL ja HbA1c <6,5 %. Erityisesti tyypin 2 diabetesta sairastavat potilaat ovat kelvollisia rekrytoitavaksi, jos he täyttävät yllä olevat kriteerit paastoverensokerille ja HbA1c:lle ja ovat olleet vakaalla annoksella enintään yhtä suun kautta otettavaa antidiabeettista lääkettä ≥2 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Insuliinin antamista ei pidä laskea toiseksi lääkkeeksi.

• Potilaat ovat kelvollisia osallistumaan vain, jos he eivät ole raskaana tai imetä, ja ainakin yksi seuraavista ehdoista täyttyy.

  1. Ei ole lapsentekokyvyn omaava nainen (WOCBP) Nainen katsotaan lapsentekokyvyn omaavaksi, jos hän on postmenarkiaalinen, ei ole saavuttanut postmenopausaalista tilaa (12 jatkuvaa kuukautta amenorrhoeaa ilman tunnistettua syytä muuta kuin menopause) eikä ole pysyvästi hedelmätön leikkauksen vuoksi (esim. munasarjojen, munatorvien ja/tai kohdun poisto) tai muusta syystä, jonka tutkija on määrittänyt (esim. Müllerin ageneesi).
  2. On WOCBP ja käyttää erittäin tehokasta ehkäisyvälinettä (epäonnistumisprosentti <1 % vuodessa), jolla on alhainen käyttäjäriippuvuus, tai pidättäytyy heteroseksuaalisesta yhdynnästä mieltymystensä ja tavallisen elämäntapansa mukaisesti interventiojakson aikana ja vähintään 1 viikon ajan inavolisibin viimeisen annoksen jälkeen. Tutkijan tulisi arvioida ehkäisyvälineen epäonnistumisen mahdollisuus (esim. noudattamatta jättäminen, äskettäin aloitettu) suhteessa tutkimusintervention ensimmäiseen annokseen.
  3. WOCBP:n on oltava negatiivinen erittäin herkkä raskaustesti (virtsa tai seerumi) 24 tunnin kuluessa ennen tutkimusintervention ensimmäistä annosta.

Huomautus Jos virtsatestin negatiivisuutta ei voida varmistaa (esim. epäselvä tulos), vaaditaan seerumin raskaustesti. Tällaisissa tapauksissa osallistujan on suljettava osallistumisesta, jos seerumin raskaustestin tulos on positiivinen.

• Valmius ja kyky noudattaa suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmaa, laboratoriotestejä ja muita kokeilumenettelyjä.

Poissulkemiskriteerit:

• Endometriumikasvaimet, joilla on seuraavat histologiat: levyepiteelikarsinoomat, sarkoomat.
• Aiempi hoito paikallisesti edistyneessä tai etäpesäkkeisessä tilanteessa millä tahansa PI3K-, AKT- tai mTOR-estäjällä tai millä tahansa aineella, jonka vaikutusmekanismi on estää PI3K/AKT/mTOR-reittiä.
• Mikä tahansa tyypin 1 diabeteksen historia ja tyypin 2 diabetesta sairastavat potilaat, joilla on paastoverensokeri >140 ja HbA1c ≥6,5 %, ja/tai ne, jotka vaativat 2 tai useampaa antidiabeettista lääkettä, tulisi sulkea pois.
• Koehenkilöt, jotka tiedetään positiivisiksi HIV:lle.

• Potilaat, joilla on tunnettu aktiivinen hepatiitti (eli hepatiitti B tai C)

  1. Aktiivinen hepatiitti B-virus (HBV) määritellään tunnetulla positiivisella HBV-pinta-antigeeni (HBsAg) -tuloksella. Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-tartunta (määritelty hepatiitti B-ytimeen liittyvän vasta-aineen läsnäolona ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia.
  2. Potilaat, jotka ovat positiivisia hepatiitti C-virus (HCV) -vasta-aineelle, ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:lle.
• Potilaat, jotka eivät voi nieleä suun kautta annettavaa lääkettä, ja potilaat, joilla on ruoansulatuskanavan imeytymishäiriö tai mikä tahansa muu tila, joka voi häiritä inavolisibin imeytymistä.
• Potilaat, jotka saavat mitään systeemistä kemoterapiaa tai sädehoitoa (paitsi palliatiivisista syistä) 3 viikon kuluessa ennen tutkimushoitoa.
• Suuri leikkaus 28 päivän viikon kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta, ja potilaiden on toipunut täysin suuren leikkauksen vaikutuksista. Huomautus: Riittävä haavan paraneminen suuren leikkauksen jälkeen on arvioitava kliinisesti, riippumatta kuluneesta ajasta kelpoisuuden kannalta.
• Pienet kirurgiset toimenpiteet < 7 päivää ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta.
• Potilaiden on toipunut riittävästi leikkauksesta, mukaan lukien riittävä haavan paraneminen.
• Tunnettu hoitamaton CNS-etäpesäkkeet ja/tai karsinoominen meningiitti. Osallistujat, joilla on aiemmin hoidettuja aivojen etäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos ne ovat radiologisesti stabiileja (eli ilman etenemisen merkkejä) vähintään 4 viikon ajan toistetulla kuvantamisella (Huomautus: Toistettu kuvantaminen tulisi suorittaa tutkimuksen seulonnassa), kliinisesti stabiileja ja ilman steroidihoidon tarvetta vähintään 14 päivää ennen tutkimusintervention ensimmäistä annosta.
• Muu pahanlaatuinen kasvain, ellei sitä ole hoidettu parantavasti ilman taudin merkkejä ≥5 vuotta, paitsi: riittävästi hoidettu ei-melanooma ihosyöpä, parantavasti hoidettu paikallaan oleva kohdunkaulan syöpä, kanavain situ -karsinooma (DCIS).
• Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkittavalla lääkevalmisteella 4 viikon kuluessa ennen satunnaistamista.
• Koehenkilöt, jotka eivät ole toipuneet riittävästi mistään myrkyllisyydestä muista syöpähoidoista, paitsi kuumien aaltojen, kaljuuden ja asteen 2 perifeerisen neuropatian osalta.
• Merkittävä sydän- ja verisuonistoheikkous: historia kongestiivisesta sydämen vajaatoiminnasta, joka on suurempi kuin New York Heart Association (NYHA) luokka II, epävakaa angina pectoris, sepelvaltimotauti, sydäninfarkti, aivohalvaus/verenvuoto 12 kuukauden kuluessa tutkimuslääkkeen ensimmäisestä annoksesta tai sydämen rytmihäiriö, joka liittyy hemodynaamiseen epävakauttaan. Lääketieteellisesti kontrolloitu rytmihäiriö sallitaan.
• Syntyväinen pitkä QT-syndrooma tai QT-väli, korjattu Friderician kaavalla > 470 ms, joka on osoitettu vähintään kahdella EKG:lla >30 minuutin välein, tai perhehistoria selittämättömästä äkillisestä kuolemasta tai pitkästä QT-syndroomasta.
• Kliinisesti merkittävät elektrolyyttihäiriöt (esim. hypokalemia, hypomagnesemia, hypokalsemia).
• Krooninen kortikosteroidihoidoitus ≥10 mg prednisonia päivässä tai vastaava annos muita tulehduskipulääkkeitä tai immunosupressantteja krooniseen sairauteen.
• Allergia tai yliherkkyys inavolisibin muodostusosille tai mille tahansa muulle tutkittavalle lääkkeelle.
• Vakava infektio, joka vaatii IV-antibiootteja 7 päivän kuluessa ennen jakson 1 päivää 1.
• Oireileva aktiivinen keuhkosairaus, mukaan lukien pneumoniitti.
• Historia tai aktiivinen tulehduksellinen suolistosairaus (esim. Crohnin tauti tai haavainen koliitti).
• Potilaat, jotka saavat tällä hetkellä immunosupressantteja tulehdukselliseen suolistosairauteen (esim. sulfasalasiini), katsotaan aktiivista tautia sairastaviksi ja ovat siksi kelvottomia.
• Mikä tahansa aktiivinen suoliston tulehdus (mukaan lukien divertikuliitti).
• Mikä tahansa samanaikainen silmä- tai silmänsisäinen tila (esim. diabeettinen retinopatia), joka tutkijan mielestä vaatii lääketieteellisen tai kirurgisen toimenpiteen tutkimusjakson aikana estääkseen tai hoidaakseen näköhäviötä, joka voi johtua kyseisestä tilasta.
• Aktiiviset tulehdukselliset (esim. uveiitti tai vitriitti) tai tartuntaperäiset (esim. keratiitti, skleriitti tai endoftalmiitti) tilat kummassakin silmässä tai historia idiopaattisesta tai autoimmuniteettiin liittyvästä uveiitista kummassakin silmässä.
• Nykyinen vakava, hallitsematon systeeminen sairaus (esim. kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisto-, keuhko-, aineenvaihdunta- tai infektiosairaus) tai mikä tahansa muu sairaus, aktiivinen tai hallitsematon keuhkotoimintahäiriö, aineenvaihduntahäiriö, fysikaalisen tutkimuksen löydös tai kliinisen laboratorion löydös, joka antaa aiheellisen epäilyn sairaudesta tai tilasta, joka on tutkittavan lääkkeen käytön vasta-aihe, joka voi vaikuttaa tulosten tulkintaan tai joka altistaa potilaan korkealle riskille hoitokomplikaatioista.