Inavolisib para Cancro do Endométrio Avançado com Mutação PIK3CA: MITO END-4 (MITO END-4)

Critérios de Inclusão:

• Consentimento informado assinado antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo.
• Sexo feminino, idade ≥ 18 anos no momento da assinatura do consentimento informado.
• Pacientes com diagnóstico confirmado histológica ou citologicamente de carcinoma endometrial avançado, recorrente ou metastático (endometrioide, seroso, de células claras, carcinossarcoma ou histologia mista).
• Elegibilidade biomarcadora: resultados válidos do teste de tecido tumoral que documentem as mutações PIK3CA listadas abaixo (a-m); no entanto, mutações ativadoras de PIK3CA não listadas também podem ser incluídas, limitadas a 20% da população do estudo.

H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y G1049A/C/D/R/S E545A/D/G/K/L/Q/R/V E453A/D/G/K/Q/V E542A/D/G/K/Q/R/V K111N/R/E Q546E/H/K/L/P/R G106A/D/R/S/V N345D/H/I/K/S/T/Y G118D C420R R88Q M1043I/T/V

• Dados dos relatórios indicando a mutação PIK3CA pertinente, bem como o estado do gene PTEN e a frequência alélica variante relativa (VAF) para cada gene alterado devem estar disponíveis no momento da inscrição. Os resultados de testes locais relatados a partir de tecido tumoral devem ser do estado de doença localmente avançada ou metastática do paciente, sempre que possível. Especificamente, a deteção de PIK3CAm combinada com o conhecimento do estado molecular do PTEN é obrigatória para o rastreio.
• Todos os pacientes são obrigados a submeter um bloco embebido em parafina da cirurgia primária/biópsia (pacientes naive à quimioterapia) e amostras de sangue recolhidas recentemente antes do tratamento. Uma análise de controlo de qualidade das amostras será realizada pelo Patrocinador antes da inscrição do paciente. Apenas pacientes com amostra tumoral adequada serão inscritos.
• Os pacientes devem ter progredido após ou durante uma quimioterapia à base de platina, com ou sem imunoterapia, em qualquer cenário. Especificamente, pacientes que receberam quimioterapia prévia à base de platina no cenário neoadjuvante ou adjuvante devem ter progredido dentro de 6 meses após a última terapia com platina.
• Os pacientes não devem ter recebido mais do que 4 terapias sistémicas anteriores para cancro endometrial. Especificamente, terapias endócrinas, manutenção com inibidor de PARP ou selinexor não são contadas como uma linha de terapia sistémica.
• Pelo menos 1 lesão alvo mensurável de acordo com RECIST 1.1.
• Os pacientes devem ter uma esperança de vida ≥ 16 semanas.
• Estado de desempenho ECOG de 0 a 1 dentro de 28 dias após a inscrição.
• Marcadores documentados, como estado de reparação de erros de emparelhamento (MMR), recetores hormonais (recetores de estrogénio e progesterona) e estado p53 de acordo com a classificação molecular ou imuno-histoquímica do CE.
• O paciente deve ser capaz de tomar medicação oral.
• Os pacientes devem ter função orgânica e da medula óssea normal, medida conforme definido abaixo:

Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL sem transfusão de sangue nos últimos 28 dias; Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 x 109/L; Aspartato aminotransferase (AST) (Transaminase Glutâmica Oxaloacética Sérica (TGOS)) / Alanina aminotransferase (ALT) (Transaminase Glutâmica Pirúvica Sérica (TGPS)) ≤ 2,5 x limite superior normal da instituição, a menos que existam metástases hepáticas, caso em que devem ser ≤ 5x LSN; Bilirrubina total < 1,5 x limite superior normal (LSN) (< 3 x LSN se doença de Gilbert).

• Os pacientes devem ter depuração de creatinina (CrCL) estimada de ≥30 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault ou com base num teste de urina de 24 horas: Depuração de creatinina estimada = (140-idade [anos]) x peso (kg) / creatinina sérica (mg/dL) x 72 (x F) (onde F=0,85 para mulheres).

A dosagem inicial recomendada de inavolisib para pacientes com comprometimento renal moderado (CrCL 30 a <60 mL/min) é de 6 mg por via oral uma vez por dia.

INR ou PT aPTT/PTT ≤1,5 × LSN, a menos que o participante esteja a receber terapia anticoagulante, desde que o PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido dos anticoagulantes (INR entre 2,5 e 3,5 x LSN é permitido).

Glicemia em jejum ≤140 mg/dL e HbA1c <6,5%. Especificamente, pacientes com diabetes Tipo 2 são elegíveis para inscrição desde que cumpram os critérios acima para glicemia em jejum e HbA1c e estejam numa dose estável de não mais do que um agente antidiabético oral durante ≥2 semanas antes do início do tratamento do estudo. A administração de insulina não deve ser contada como um 2º agente.

• Os pacientes são elegíveis para participar apenas se não estiverem grávidas ou a amamentar e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar.

  1. Não é uma Mulher em Idade Fértil (MIF). Uma mulher é considerada em idade fértil se for pós-menarca, não tiver atingido um estado pós-menopausa (12 meses contínuos de amenorreia sem causa identificada além da menopausa) e não for permanentemente infértil devido a cirurgia (ou seja, remoção de ovários, trompas de Falópio e/ou útero) ou outra causa determinada pelo investigador (por exemplo, agenesia de Müller).
  2. É uma MIF e usa um método contracetivo altamente eficaz (com taxa de falha <1% por ano), com baixa dependência do utilizador, ou abstém-se de relações heterossexuais como estilo de vida preferido e habitual durante o período de intervenção e por pelo menos 1 semana após a dose final de inavolisib. O investigador deve avaliar o potencial de falha do método contracetivo (ou seja, não cumprimento, iniciado recentemente) em relação à primeira dose da intervenção do estudo.
  3. Uma MIF deve ter um teste de gravidez altamente sensível (urina ou soro) negativo dentro de 24 horas antes da primeira dose da intervenção do estudo.

Nota: Se um teste de urina não puder ser confirmado como negativo (por exemplo, um resultado ambíguo), é necessário um teste de gravidez no soro. Nesses casos, o participante deve ser excluído da participação se o resultado do teste de gravidez no soro for positivo.

• Disponibilidade e capacidade de cumprir as visitas agendadas, plano de tratamento, testes laboratoriais e outros procedimentos do ensaio.

Critérios de Exclusão:

• Tumores endometriais com as seguintes histologias: carcinomas de células escamosas, sarcomas.
• Tratamento prévio em cenário localmente avançado ou metastático com qualquer inibidor de PI3K, AKT ou mTOR ou qualquer agente cujo mecanismo de ação seja inibir a via PI3K/AKT/mTOR.
• Qualquer histórico de diabetes Tipo 1 e pacientes diabéticos Tipo 2 com glicemia em jejum >140 e HbA1c ≥6,5%, e/ou aqueles que requerem 2 ou mais agentes antidiabéticos devem ser excluídos.
• Sujeitos conhecidos por serem positivos para o Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH).

• Pacientes com hepatite ativa conhecida (ou seja, Hepatite B ou C).

  1. Hepatite B ativa é definida por um resultado conhecido positivo de antigénio de superfície do VHB (HBsAg). Pacientes com infeção por VHB passada ou resolvida (definida como presença de anticorpo do núcleo da hepatite B e ausência de HBsAg) são elegíveis.
  2. Pacientes positivos para anticorpo do vírus da hepatite C (VHC) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA do VHC.
• Pacientes incapazes de engolir medicação administrada por via oral e pacientes com má absorção gastrointestinal ou qualquer outra condição que possa interferir na absorção de Inavolisib.
• Pacientes a receber qualquer quimioterapia sistémica ou radioterapia (exceto por razões paliativas) dentro de 3 semanas antes do tratamento do estudo.
• Cirurgia maior dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo e os pacientes devem ter recuperado de quaisquer efeitos da cirurgia maior. Nota: A cicatrização adequada da ferida após cirurgia maior deve ser avaliada clinicamente, independentemente do tempo decorrido para elegibilidade.
• Procedimentos cirúrgicos menores < 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Os pacientes devem ter recuperado suficientemente da cirurgia, incluindo cicatrização adequada da ferida.
• Metástases do SNC não tratadas conhecidas e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis (ou seja, sem evidência de progressão) por pelo menos 4 semanas por imagem repetida (Nota: A imagem repetida deve ser realizada durante o Rastreio do estudo.), clinicamente estáveis e sem necessidade de tratamento com esteroides por pelo menos 14 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.
• Outra malignidade, a menos que tratada curativamente sem evidência de doença por ≥5 anos, exceto: cancro de pele não melanoma adequadamente tratado, cancro in situ do colo do útero tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (CDIS).
• Participação noutro estudo clínico com um medicamento em investigação dentro de 4 semanas antes da randomização.
• Sujeitos que não recuperaram adequadamente de qualquer toxicidade de outros regimes de tratamento anti-cancro, exceto afrontamentos, alopecia e neuropatia periférica de Grau 2.
• Comprometimento cardiovascular significativo: histórico de insuficiência cardíaca congestiva superior à Classe II da New York Heart Association (NYHA), angina instável, doença cardíaca coronária, enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral/AVC dentro de 12 meses da primeira dose do medicamento do estudo, ou arritmia cardíaca associada a instabilidade hemodinâmica. Arritmia controlada medicamente seria permitida.
• Síndrome de QT longo congénito ou intervalo QT corrigido pelo uso da fórmula de Fridericia > 470 ms demonstrado por pelo menos dois ECGs com >30 minutos de intervalo, ou histórico familiar de morte súbita inexplicada ou síndrome de QT longo.
• Anormalidades eletrolíticas clinicamente significativas (por exemplo, hipocalemia, hipomagnesemia, hipocalcemia).
• Terapia crónica com corticosteroides de ≥10 mg de prednisona por dia ou dose equivalente de outros corticosteroides anti-inflamatórios ou imunossupressores para uma doença crónica.
• Alergia ou hipersensibilidade aos componentes da formulação de inavolisib ou qualquer outro medicamento em estudo.
• Infeção grave que requeira antibióticos IV dentro de 7 dias antes do Dia 1 do Ciclo 1.
• Doença pulmonar ativa sintomática, incluindo pneumonite.
• Histórico de doença inflamatória intestinal ativa (por exemplo, doença de Crohn ou colite ulcerosa).
• Pacientes atualmente a receber imunossupressores para doença inflamatória intestinal (por exemplo, sulfassalazina) são considerados como tendo doença ativa e, portanto, inelegíveis.
• Qualquer inflamação intestinal ativa (incluindo diverticulite).
• Qualquer condição ocular ou intraocular concorrente (por exemplo, retinopatia diabética) que, na opinião do investigador, requeira intervenção médica ou cirúrgica durante o período do estudo para prevenir ou tratar a perda de visão que possa resultar dessa condição.
• Condições inflamatórias ativas (por exemplo, uveíte ou vitrite) ou infeciosas (por exemplo, ceratite, esclerite ou endoftalmite) em qualquer olho ou histórico de uveíte idiopática ou associada a autoimunidade em qualquer olho.
• Doença sistémica grave e não controlada atual (por exemplo, doença cardiovascular, pulmonar, metabólica ou infeciosa clinicamente significativa) ou quaisquer outras doenças, disfunção pulmonar ativa ou não controlada, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento em investigação, que possa afetar a interpretação dos resultados ou que torne o paciente em alto risco de complicações do tratamento.