Inavolisib for PIK3CA-mutert avansert endometriecancer: MITO END-4 (MITO END-4)

Inklusjonskriterier:

• Signert informert samtykke før spesifikke prosedyrer i studien.
• Kvinne, alder ≥ 18 år ved signering av informert samtykke.
• Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av avansert, tilbakevendende eller metastatisk endometriecarcinom (endometroid, serøs, klar celle, karsinosarkom eller blandet histologi).
• Biomarkør-egnethet: gyldige resultater fra testing av vevstumor som dokumenterer PIK3CA-mutasjoner listet nedenfor (a-m); imidlertid kan også aktiverende PIK3CA-mutasjoner som ikke er oppført inkluderes, med en grense på 20 % av studiepopulasjonen.

H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y G1049A/C/D/R/S E545A/D/G/K/L/Q/R/V E453A/D/G/K/Q/V E542A/D/G/K/Q/R/V K111N/R/E Q546E/H/K/L/P/R G106A/D/R/S/V N345D/H/I/K/S/T/Y G118D C420R R88Q M1043I/T/V

• Data fra rapportene som indikerer den aktuelle PIK3CA-mutasjonen samt status for PTEN-genet, og relativ variant av allelisk frekvens (VAF) for hvert endret gen må være tilgjengelig ved inkludering. Lokale testresultater rapportert fra vevstumor bør være fra pasientens lokalt avanserte eller metastatiske sykdomstilstand når det er mulig. Spesifikt er det påkrevet for screening å påvise PIK3CAm kombinert med kunnskap om PTENs molekylære status.
• Alle pasienter må sende inn en parafininnbakt blokk fra den primære operasjonen/biopsien (pasienter som ikke har fått kjemoterapi) og et nylig samlet blodprøve før behandling. En kvalitetskontrollanalyse av prøvene vil bli utført av sponsor før pasientens inkludering. Kun pasienter med tilstrekkelig tumorprøve vil bli inkludert.
• Pasienter må ha progresjon etter eller under en platina-basert kjemoterapi med eller uten immunterapi i enhver setting. Spesifikt må pasienter som har fått tidligere platina-basert kjemoterapi i neoadjuvant eller adjuvant setting ha hatt progresjon innen 6 måneder etter siste platina-behandling.
• Pasienter må ikke ha fått mer enn 4 tidligere systemiske behandlinger for endometriecarcinom. Spesifikt telles ikke endokrin terapi, vedlikehold med PARP-hemmer eller selinexor som en systemisk behandlingslinje.
• Minst 1 målbart målskade i henhold til RECIST 1.1
• Pasienter må ha en forventet levetid ≥ 16 uker.
• ECOG prestasjonsstatus på 0 til 1 innen 28 dager etter inkludering.
• Dokumenterte markører som mismatch repair (MMR)-status, hormonreseptorer (østrogen- og progesteronreseptorer) og p53-status i henhold til molekylær eller immunhistokjemisk klassifisering av EC.
• Pasienten må være i stand til å ta orale medisiner.
• Pasienter må ha normal organ- og beinmargsfunksjon målt som definert nedenfor:

Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL uten blodoverføring de siste 28 dagene Absolutt nøytrofilantall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L Aspartataminotransferase (AST) (Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase (SGOT)) / Alaninaminotransferase (ALT) (Serum Glutamic Pyruvate Transaminase (SGPT)) ≤ 2,5 x institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må de være ≤ 5x ULN Total bilirubin < 1,5 x øvre normalgrense (ULN) (< 3 x ULN ved Gilberts sykdom).

• Pasienter må ha estimert kreatininclearance (CrCL) på ≥30 mL/min ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen eller basert på en 24-timers urintest: Estimert kreatininclearance = (140-alder [år]) x vekt (kg) / a serumkreatinin (mg/dL) x 72 (x F) (hvor F=0,85 for kvinner).

Den anbefalte startdosen av inavolisib for pasienter med moderat nyreskade (CrCL 30 til <60 mL/min) er 6 mg oralt en gang daglig.

INR eller PT aPTT/PTT ≤1,5 × ULN med mindre deltakeren mottar antikoagulantterapi så lenge PT eller PTT er innenfor terapeutisk område for tiltenkt bruk av antikoagulantia (INR mellom 2,5 og 3,5 x ULN er tillatt).

Fastende blodsukker ≤140 mg/dL og HbA1c <6,5 %. Spesifikt er pasienter med type 2-diabetes kvalifisert til å delta forutsatt at de oppfyller de ovennevnte kriteriene for fastende blodsukker og HbA1C og er på en stabil dose av ikke mer enn ett oralt antidiabetikum i ≥2 uker før start av studiebehandling. Administrering av insulin skal ikke telles som et 2. middel.

• Pasienter er kvalifisert til å delta bare hvis de ikke er gravide eller ammer, og minst en av følgende betingelser gjelder.

  1. Er ikke en kvinne med fruktbarhetspotensial (WOCBP) En kvinne anses å ha fruktbarhetspotensial hvis hun er postmenarkal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (12 måneders sammenhengende amenoré uten annen identifisert årsak enn menopause), og ikke er permanent infertile på grunn av kirurgi (f.eks. fjerning av eggstokker, eggledere og/eller livmor) eller en annen årsak som fastslått av forskeren (f.eks. Müllers agenese).
  2. Er en WOCBP og bruker en svangerskapsforebygging som er svært effektiv (med en sviktrate på <1 % per år), med lav brukeravhengighet, eller avstår fra heteroseksuell samleie som deres foretrukne og vanlige livsstil under intervensjonsperioden og i minst 1 uke etter siste dose inavolisib. Forskeren bør vurdere potensialet for svikt i svangerskapsforebygging (dvs. manglende overholdelse, nylig startet) i forhold til første dose studieintervensjon.
  3. En WOCBP må ha en negativ svangerskapstest med høy følsomhet (urin eller serum) innen 24 timer før første dose studieintervensjon.

Merk Hvis en urintest ikke kan bekreftes som negativ (f.eks. et tvetydig resultat), kreves en serum svangerskapstest. I slike tilfeller må deltakeren utelukkes fra deltakelse hvis serum svangerskapsresultatet er positivt.

• Villighet og evne til å følge planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester og andre forsøksprosedyrer.

Eksklusjonskriterier:

• Endometrieltumorer med følgende histologier: planocellulære karcinomer, sarkomer.
• Tidligere behandling i lokalt avansert eller metastatisk setting med enhver PI3K-, AKT- eller mTOR-hemmer eller et hvilket som helst middel hvis virkningsmekanisme er å hemme PI3K/AKT/mTOR-veien.
• Enhver historie med type 1-diabetes og type 2-diabetespasienter med fastende blodsukker >140 og HbA1C ≥6,5 %, og/eller de som krever 2 eller flere antidiabetika bør utelukkes.
• Personer som er kjent positive for Humant Immundefektvirus (HIV).

• Pasienter med kjent aktiv hepatitt (dvs. Hepatitt B eller C)

  1. Aktiv hepatitt B-virus (HBV) er definert av et kjent positivt HBV-overflateantigen (HBsAg)-resultat. Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff og fravær av HBsAg) er kvalifisert
  2. Pasienter positive for hepatitt C-virus (HCV)-antistoff er kvalifisert bare hvis polymerasekjedereaksjon er negativ for HCV-RNA.
• Pasienter som ikke kan svelge oralt administrert medisin og pasienter med gastrointestinal malabsorpsjon eller enhver annen tilstand som kan forstyrre opptaket av Inavolisib.
• Pasienter som mottar enhver systemisk kjemoterapi eller strålebehandling (unntatt av palliative årsaker) innen 3 uker før studiebehandling.
• Stor kirurgi innen 28 dager/uker fra start av studiebehandling og pasienter må ha kommet seg fra eventuelle effekter av stor kirurgi. Merk: Tilstrekkelig sårheling etter stor kirurgi må vurderes klinisk, uavhengig av tidsforløp for kvalifisering.
• Mindre kirurgiske inngrep < 7 dager før første dose studiebehandling.
• Pasienter må ha kommet seg tilstrekkelig fra kirurgi, inkludert tilstrekkelig sårheling.
• Kjente ubehandlede CNS-metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile (dvs. uten tegn på progresjon) i minst 4 uker ved gjentatt bildediagnostikk (Merk: Gjentatt bildediagnostikk bør utføres under studie Screening), klinisk stabile, og uten behov for steroidbehandling i minst 14 dager før første dose studieintervensjon.
• Annen malignitet med mindre kurativt behandlet uten tegn på sykdom i ≥5 år unntatt: tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in situ-cervixkreft, duktalt carcinoma in situ (DCIS).
• Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkt legemiddel innen 4 uker før randomisering.
• Personer som ikke har kommet seg tilstrekkelig fra enhver toksisitet fra andre kreftbehandlingsregimer, unntatt heteflommer, hårtap og grad 2 perifer nevropati.
• Betydelig kardiovaskulær svekkelse: historie med kongestiv hjertesvikt større enn New York Heart Association (NYHA) klasse II, ustabil angina, koronar hjertesykdom, hjerteinfarkt, cerebrovaskulær ulykke/slag innen 12 måneder etter første dose studiemedisin, eller hjerterytmeforstyrrelse assosiert med hemodynamisk ustabilitet. Medisinsk kontrollert arytmi ville være tillatt.
• Medfødt langt QT-syndrom eller QT-intervall korrigert ved bruk av Fridericias formel > 470 ms demonstrert av minst to EKG >30 minutter fra hverandre, eller familiehistorie med plutselig uforklarlig død eller langt QT-syndrom.
• Klinisk signifikante elektrolyttavvik (f.eks. hypokalemi, hypomagnesemi, hypokalcemi).
• Kronisk kortikosteroidterapi på ≥10 mg prednison per dag eller en ekvivalent dose av andre antiinflammatoriske kortikosteroider eller immundempende midler for en kronisk sykdom.
• Allergi eller overfølsomhet mot formuleringens komponenter av inavolisib eller et hvilket som helst annet legemiddel under undersøkelse.
• Alvorlig infeksjon som krever IV-antibiotika innen 7 dager før dag 1 i syklus 1
• Symptomatisk aktiv lungesykdom, inkludert pneumonitt.
• Historie med eller aktiv inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt).
• Pasienter som for tiden mottar immundempende midler for inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. sulfasalazin) anses å ha aktiv sykdom og er derfor ikke kvalifisert.
• Enhver aktiv tarmbetennelse (inkludert divertikulitt).
• Enhver samtidig øye- eller intraokulær tilstand (f.eks. diabetisk retinopati) som etter forskerens mening vil kreve medisinsk eller kirurgisk intervensjon i løpet av studieperioden for å forebygge eller behandle synstap som kan følge av den tilstanden.
• Aktiv inflammatorisk (f.eks. uveitt eller vitritt) eller infeksiøs (f.eks. keratitt, skleritt, eller endoftalmitt) tilstand i begge øyne eller historie med idiopatisk eller autoimmun-assosiert uveitt i begge øyne.
• Nåværende alvorlig, ukontrollert systemisk sykdom (f.eks. klinisk signifikant kardiovaskulær, pulmonal, metabolsk, eller infeksiøs sykdom) eller andre sykdommer, aktiv eller ukontrollert lungefunksjonssvikt, metabolsk dysfunksjon, funn ved fysisk undersøkelse, eller klinisk laboratoriefunn som gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindicerer bruk av et undersøkt legemiddel, som kan påvirke tolkningen av resultatene, eller som gjør pasienten til høy risiko for behandlingskomplikasjoner.