Inavolisib til PIK3CA-muteret avanceret endometriecancer: MITO END-4 (MITO END-4)

Inklusionskriterier:

• Underskrevet informeret samtykke før eventuelle studierelaterede procedurer.
• Kvinde, alder ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke.
• Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af fremskreden, recidiverende eller metastatisk endometriecarcinom (endometrioide, serøse, klar celle, carcinosarkom eller blandet histologi).
• Biomarkørberettigelse: gyldige resultater fra testning af tumorvæv, der dokumenterer PIK3CA-mutationer nævnt nedenfor (a-m); dog kan aktiverende PIK3CA-mutationer, der ikke er nævnt, også inkluderes, med en maksimal andel på 20% af studiepopulationen.

H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y G1049A/C/D/R/S E545A/D/G/K/L/Q/R/V E453A/D/G/K/Q/V E542A/D/G/K/Q/R/V K111N/R/E Q546E/H/K/L/P/R G106A/D/R/S/V N345D/H/I/K/S/T/Y G118D C420R R88Q M1043I/T/V

• Data fra rapporterne, der angiver den relevante PIK3CA-mutation samt status for PTEN-genet og den relative variant af allelfrekvens (VAF) for hvert ændret gen, skal være tilgængelige ved indskrivning. Lokale testresultater rapporteret fra tumorvæv bør være fra patientens lokalt fremskredne eller metastatiske sygdomsstadium, når det er muligt. Specifikt er påvisning af PIK3CAm kombineret med viden om PTEN-molekylær status obligatorisk for screeningen.
• Alle patienter skal indsende en paraffinindlejret blok fra den primære operation/biopsi (patienter uden tidligere kemoterapi) og friske præ-behandlingsblodprøver. En kvalitetskontrollanalyse af prøver vil blive udført af sponsor, før patientens indskrivning. Kun patienter med tilstrækkeligt tumorvævsprøve vil blive indskrevet.
• Patienter skal have progression efter eller under en platinbaseret kemoterapi med eller uden immunterapi i enhver indstilling. Specifikt skal patienter, der har modtaget tidligere platinbaseret kemoterapi i neoadjuvant eller adjuvant indstilling, have haft progression inden for 6 måneder efter sidste platinbehandling.
• Patienter må ikke have modtaget mere end 4 tidligere systemiske behandlinger for endometriecarcinom. Specifikt tælles endokrine behandlinger, vedligeholdelse med PARP-hæmmer eller selinexor ikke som en systemisk behandlingslinje.
• Mindst 1 målebar mållesion ifølge RECIST 1.1
• Patienter skal have en forventet levetid ≥ 16 uger.
• ECOG-performance status på 0 til 1 inden for 28 dage efter indskrivning.
• Dokumenterede markører såsom mismatch repair (MMR)-status, hormonreceptorer (østrogen- og progesteronreceptorer) og p53-status ifølge molekylær eller immunhistokemisk klassifikation af EC.
• Patienten skal være i stand til at indtage orale lægemidler.
• Patienter skal have normal organ- og knoglemarvsfunktion målt som defineret nedenfor:

Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL uden blodtransfusion inden for de sidste 28 dage Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/L Aspartataminotransferase (AST) (Serum Glutamat Oxaloacetat Transaminase (SGOT)) / Alaninaminotransferase (ALT) (Serum Glutamat Pyruvat Transaminase (SGPT)) ≤ 2,5 x institutionens øvre normalgrænse, medmindre der er levernetastaser, i hvilket tilfælde de skal være ≤ 5x ULN Total bilirubin < 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) (< 3 x ULN ved Gilberts sygdom).

• Patienter skal have en estimeret kreatininclearance (CrCL) på ≥30 mL/min ved brug af Cockcroft-Gault-ligningen eller baseret på en 24-timers urinprøve: Estimeret kreatininclearance = (140-alder [år]) x vægt (kg) / et serumkreatinin (mg/dL) x 72 (x F) (hvor F=0,85 for kvinder).

Den anbefalede startdosis af inavolisib for patienter med moderat nyreinsufficiens (CrCL 30 til <60 mL/min) er 6 mg oralt en gang dagligt.

INR eller PT aPTT/PTT ≤1,5 × ULN, medmindre deltageren modtager antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske interval for den tiltenede anvendelse af antikoagulantia (INR mellem 2,5 og 3,5 x ULN er tilladt).

Fastende blodsukker ≤140 mg/dL og HbA1c <6,5%. Specifikt er patienter med type 2-diabetes berettiget til at deltage, forudsat at de opfylder ovenstående kriterier for fastende blodsukker og HbA1C og er på en stabil dosis af ikke mere end ét oralt antidiabetisk middel i ≥2 uger før start af studiebehandling. Administration af insulin tælles ikke som et 2. middel.

• Patienter er kun berettiget til at deltage, hvis de ikke er gravide eller ammer, og mindst en af følgende betingelser gælder.

  1. Er ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) En kvinde betragtes som værende i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarcheal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (12 måneders kontinuerlig amenoré uden identificeret årsag andet end overgangsalder), og ikke er permanent infertile på grund af kirurgi (f.eks. fjernelse af æggestokke, æggeledere og/eller livmoder) eller en anden årsag som bestemt af undersøgeren (f.eks. Müllerian agenesi).
  2. Er en WOCBP og bruger en præventionsmetode, der er meget effektiv (med en fiaskorate på <1% om året), med lav brugerafhængighed, eller afholder sig fra heteroseksuel samleje som deres foretrukne og sædvanlige livsstil i interventionsperioden og i mindst 1 uge efter den sidste dosis inavolisib. Undersøgeren skal vurdere potentialet for præventionsmetodefiasko (dvs. manglende overholdelse, nyligt påbegyndt) i forhold til den første dosis af studieinterventionen.
  3. En WOCBP skal have en negativ højtfølsom graviditetstest (urin eller serum) inden for 24 timer før den første dosis af studieinterventionen.

Bemærk: Hvis en urintest ikke kan bekræftes som negativ (f.eks. et tvetydigt resultat), kræves en serumgraviditetstest. I sådanne tilfælde skal deltageren udelukkes fra deltagelse, hvis serumgraviditetsresultatet er positivt.

• Villighed og evne til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorieprøver og andre forsøgsprocedurer.

Eksklusionskriterier:

• Endometriale tumorer med følgende histologier: pladecellecarcinomer, sarkomer.
• Tidligere behandling i lokalt fremskredent eller metastatisk stadie med enhver PI3K-, AKT- eller mTOR-hæmmer eller ethvert middel, hvis virkningsmekanisme er at hæmme PI3K/AKT/mTOR-stien.
• Enhver historie med type 1-diabetes og type 2-diabetespatienter med fastende blodsukker >140 og HbA1C ≥6,5%, og/eller dem, der kræver 2 eller flere antidiabetiske midler, skal udelukkes.
• Personer, der er kendt positive for Humant Immundefekt Virus (HIV).

• Patienter med kendt aktiv hepatitis (dvs. Hepatitis B eller C)

  1. Aktiv hepatitis B-virus (HBV) defineres ved et kendt positivt HBV-overfladeantigen (HBsAg)-resultat. Patienter med en tidligere eller helbredt HBV-infektion (defineret som tilstedeværelse af hepatitis B-kerneantistof og fravær af HBsAg) er berettigede
  2. Patienter positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof er kun berettigede, hvis polymerasekædereaktion er negativ for HCV RNA.
• Patienter, der ikke kan synke oralt administrerede lægemidler, og patienter med gastrointestinal malabsorption eller enhver anden tilstand, der kan forstyrre absorptionen af Inavolisib.
• Patienter, der modtager enhver systemisk kemoterapi eller strålebehandling (undtagen af palliative årsager) inden for 3 uger før studiebehandling.
• Stor kirurgi inden for 28 dage før start af studiebehandling, og patienter skal være kommet sig over eventuelle virkninger af stor kirurgi. Bemærk: Tilstrækkelig sårheling efter stor kirurgi skal vurderes klinisk, uafhængigt af forløbet tid for berettigelse.
• Mindre kirurgiske procedurer < 7 dage før første dosis af studiebehandling.
• Patienter skal være tilstrækkeligt kommet sig efter kirurgi, inklusive tilstrækkelig sårheling.
• Kendte ubehandlede CNS-metastaser og/eller carcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile (dvs. uden tegn på progression) i mindst 4 uger ved gentaget billeddannelse (Bemærk: Den gentagne billeddannelse bør udføres under studiescreeningen), klinisk stabile og uden behov for steroidbehandling i mindst 14 dage før den første dosis af studieinterventionen.
• Anden malignitet, medmindre kurativt behandlet uden tegn på sygdom i ≥5 år undtagen: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudcancer, kurativt behandlet in situ cancer i livmoderhalsen, duktal carcinoma in situ (DCIS).
• Deltagelse i et andet klinisk studie med et undersøgelseslægemiddel inden for 4 uger før randomisering.
• Personer, der ikke er tilstrækkeligt kommet sig over enhver toksicitet fra andre antikræftbehandlingsregimer, undtagen hedeture, hårtab og grad 2 perifer neuropati.
• Signifikant kardiovaskulær nedsættelse: historie med kongestivt hjertesvigt større end New York Heart Association (NYHA) klasse II, ustabil angina pectoris, koronar hjertesygdom, myokardieinfarkt, cerebrovaskulær ulykke/slagtilfælde inden for 12 måneder efter den første dosis af studielægemidlet eller kardiarytmi associeret med hemodynamisk ustabilitet. Medicinsk kontrolleret arytmi ville være tilladt.
• Medfødt langt QT-syndrom eller QT-interval korrigeret ved brug af Fridericias formel > 470 ms vist af mindst to EKG'er >30 minutter fra hinanden, eller familiehistorie med pludselig uforklarlig død eller langt QT-syndrom.
• Klinisk signifikante elektrolytubalance (f.eks. hypokaliæmi, hypomagnesiæmi, hypocalciæmi).
• Kronisk kortikosteroidbehandling på ≥10 mg prednison dagligt eller en ækvivalent dosis af andre antiinflammatoriske kortikosteroider eller immunosuppressiva for en kronisk sygdom.
• Allergi eller overfølsomhed over for formuleringens komponenter i inavolisib eller ethvert andet undersøgelseslægemiddel.
• Alvorlig infektion, der kræver IV-antibiotika inden for 7 dage før dag 1 af cyklus 1
• Symptomatisk aktiv lunge sygdom, inklusive pneumonitis.
• Historie med eller aktiv inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom eller ulcerøs colitis).
• Patienter, der i øjeblikket modtager immunosuppressiva for inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. sulfasalazin), betragtes som havende aktiv sygdom og er derfor ikke berettigede.
• Enhver aktiv tarmsbetændelse (inklusive divertikulitis).
• Enhver samtidig okulær eller intraokulær tilstand (f.eks. diabetisk retinopati), som efter undersøgerens mening ville kræve medicinsk eller kirurgisk intervention i studieperioden for at forebygge eller behandle synstab, der kunne resultere fra denne tilstand.
• Aktiv inflammatorisk (f.eks. uveitis eller vitritis) eller infektionsbetinget (f.eks. keratitis, scleritis eller endoftalmitis) tilstand i enten øje eller historie med idiopatisk eller autoimmun-associeret uveitis i enten øje.
• Nuværende alvorlig, ukontrolleret systemisk sygdom (f.eks. klinisk signifikant kardiovaskulær, pulmonal, metabolisk eller infektionssygdom) eller andre sygdomme, aktiv eller ukontrolleret pulmonal dysfunktion, metabol dysfunktion, fysisk undersøgelsesfund eller klinisk laboratoriefund, der giver rimelig mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindicerer brugen af et undersøgelseslægemiddel, som kan påvirke fortolkningen af resultaterne, eller som gør patienten til høj risiko for behandlingskomplikationer.