Inavolisib voor PIK3CA-gemuteerd gevorderd endometriumcarcinoom: MITO END-4 (MITO END-4)

Inclusiecriteria:

• Getekende geïnformeerde toestemming voorafgaand aan enige studie-specifieke procedures.
• Vrouw, leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van ondertekenen van de geïnformeerde toestemming.
• Patiënten met een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van gevorderd, recidiverend of gemetastaseerd endometriumcarcinoom (endometrioïde, sereus, heldercellig, carcinosarcoom of gemengde histologie).
• Biomarker geschiktheid: geldige resultaten van testen van tumorweefsel die de hieronder vermelde PIK3CA-mutaties documenteren (a-m); echter, activerende PIK3CA-mutaties die niet vermeld zijn, kunnen ook worden opgenomen, met een maximum van 20% van de studiepopulatie.

H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y G1049A/C/D/R/S E545A/D/G/K/L/Q/R/V E453A/D/G/K/Q/V E542A/D/G/K/Q/R/V K111N/R/E Q546E/H/K/L/P/R G106A/D/R/S/V N345D/H/I/K/S/T/Y G118D C420R R88Q M1043I/T/V

• Gegevens van de rapporten die de relevante PIK3CA-mutatie aangeven, evenals de status van het PTEN-gen, en de relatieve variant van allelfrequentie (VAF) voor elk gewijzigd gen moeten beschikbaar zijn bij inschrijving.
  Lokale testresultaten gerapporteerd van tumorweefsel moeten, indien mogelijk, afkomstig zijn van de lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte van de patiënt.
  Specifiek is de detectie van PIK3CAm gecombineerd met kennis van de PTEN-moleculaire status verplicht voor de screening.
• Alle patiënten moeten een in paraffine ingebed blok van de primaire operatie/biopsie (chemotherapie-naïeve patiënten) en vers verzamelde pre-behandeling bloedmonsters indienen.
  Een kwaliteitscontrole-analyse van de monsters zal worden uitgevoerd door de Sponsor, voorafgaand aan inschrijving van de patiënt.
  Alleen patiënten met een adequaat tumormonster zullen worden ingeschreven.
• Patiënten moeten progressie hebben vertoond na of tijdens een op platina gebaseerde chemotherapie met of zonder immunotherapie in elke setting.
  Specifiek moeten patiënten die eerder op platina gebaseerde chemotherapie kregen in de neoadjuvante of adjuvante setting binnen 6 maanden na de laatste platinatherapie progressie hebben vertoond.
• Patiënten mogen niet meer dan 4 eerdere systemische therapieën voor endometriumkanker hebben ontvangen.
  Specifiek worden endocriene therapieën, onderhoud met PARP-remmer of selinexor niet meegeteld als een systemische therapielijn.
• Ten minste 1 meetbare doel-laesie volgens RECIST 1.1.
• Patiënten moeten een levensverwachting hebben van ≥ 16 weken.
• ECOG prestatiestatus van 0 tot 1 binnen 28 dagen na inschrijving.
• Gedocumenteerde markers zoals mismatch repair (MMR) status, hormoonreceptoren (oestrogeen- en progesteronreceptoren) en p53-status volgens moleculaire of immunohistochemische classificatie van EC.
• Patiënt moet in staat zijn om orale medicatie in te nemen.
• Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, gemeten zoals hieronder gedefinieerd:

Hemoglobine ≥ 9,0 g/dL zonder bloedtransfusie in de afgelopen 28 dagen. Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/L. Aspartaataminotransferase (AST) (Serum Glutamaat Oxaalazijnzuur Transaminase (SGOT)) / Alanine-aminotransferase (ALT) (Serum Glutamaat Pyruvaat Transaminase (SGPT)) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal, tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval ze ≤ 5x ULN moeten zijn. Totaal bilirubine < 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (< 3 x ULN bij de ziekte van Gilbert).

• Patiënten moeten een geschatte creatinineklaring (CrCL) hebben van ≥30 mL/min, berekend met de Cockcroft-Gault-vergelijking of gebaseerd op een 24-uurs urinetest: Geschatte creatinineklaring = (140-leeftijd [jaren]) x gewicht (kg) / een serumcreatinine (mg/dL) x 72 (x F) (waarbij F=0,85 voor vrouwen).

De aanbevolen startdosering van inavolisib voor patiënten met matige nierinsufficiëntie (CrCL 30 tot <60 mL/min) is 6 mg oraal eenmaal daags.

INR of PT aPTT/PTT ≤1,5 × ULN, tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt, zolang de PT of PTT binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt (INR tussen 2,5 en 3,5 x ULN is toegestaan).

Nuchtere bloedglucose ≤140 mg/dL en HbA1c <6,5%.
Specifiek zijn patiënten met diabetes type 2 geschikt voor inschrijving, mits ze voldoen aan de bovenstaande criteria voor nuchtere bloedglucose en HbA1C en gedurende ≥2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een stabiele dosis van niet meer dan één oraal antidiabeticum gebruiken.
De toediening van insuline mag niet worden meegeteld als een 2e middel.

• Patiënten komen alleen in aanmerking om deel te nemen als ze niet zwanger zijn of borstvoeding geven, en aan ten minste één van de volgende voorwaarden wordt voldaan.

  1. Is geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP). Een vrouw wordt beschouwd als in de vruchtbare leeftijd als ze postmenarcheaal is, nog niet in een postmenopauzale toestand is (12 opeenvolgende maanden amenorroe zonder geïdentificeerde oorzaak anders dan menopauze), en niet permanent onvruchtbaar is door een operatie (d.w.z. verwijdering van eierstokken, eileiders en/of baarmoeder) of een andere oorzaak zoals bepaald door de onderzoeker (bijv. Müllerian agenese).
  2. Is een WOCBP en gebruikt een anticonceptiemethode die zeer effectief is (met een faalpercentage van <1% per jaar), met lage gebruikersafhankelijkheid, of onthoudt zich van heteroseksuele geslachtsgemeenschap als hun voorkeur en gebruikelijke levensstijl tijdens de interventieperiode en gedurende ten minste 1 week na de laatste dosis inavolisib.
     De onderzoeker moet het potentieel voor falen van de anticonceptiemethode (d.w.z. niet-naleving, recent gestart) evalueren in relatie tot de eerste dosis van de studie-interventie.
  3. Een WOCBP moet binnen 24 uur voor de eerste dosis van de studie-interventie een negatieve zeer gevoelige zwangerschapstest (urine of serum) hebben.

Opmerking: Als een urinetest niet als negatief kan worden bevestigd (bijv. een dubbelzinnig resultaat), is een serumzwangerschapstest vereist.
In dergelijke gevallen moet de deelnemer worden uitgesloten van deelname als de serumzwangerschapsuitslag positief is.

• Bereidheid en vermogen om zich te houden aan geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtests en andere proefprocedures.

Exclusiecriteria:

• Endometriumtumoren met de volgende histologieën: plaveiselcelcarcinomen, sarcomen.
• Eerdere behandeling in lokaal gevorderde of gemetastaseerde setting met een PI3K-, AKT- of mTOR-remmer of een middel waarvan het werkingsmechanisme is om de PI3K/AKT/mTOR-route te remmen.
• Elke voorgeschiedenis van diabetes type 1 en patiënten met diabetes type 2 met nuchtere bloedglucose >140 en HbA1C ≥6,5%, en/of degenen die 2 of meer antidiabetica nodig hebben, moeten worden uitgesloten.
• Personen waarvan bekend is dat ze positief zijn voor het Humaan Immunodeficiëntievirus (HIV).

• Patiënten met bekende actieve hepatitis (d.w.z. Hepatitis B of C)

  1. Actief hepatitis B-virus (HBV) wordt gedefinieerd door een bekend positief HBV-oppervlakte-antigeen (HBsAg)-resultaat.
     Patiënten met een doorgemaakte of opgeloste HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking.
  2. Patiënten positief voor hepatitis C-virus (HCV)-antilichaam komen alleen in aanmerking als polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
• Patiënten die niet in staat zijn om oraal toegediende medicatie in te slikken en patiënten met gastro-intestinale malabsorptie of een andere aandoening die de absorptie van Inavolisib kan beïnvloeden.
• Patiënten die binnen 3 weken voorafgaand aan de studiebehandeling enige systemische chemotherapie of radiotherapie hebben ontvangen (behalve om palliatieve redenen).
• Grote chirurgie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling en patiënten moeten hersteld zijn van de effecten van grote chirurgie.
  Opmerking: Adequate wondgenezing na grote chirurgie moet klinisch worden beoordeeld, onafhankelijk van de verstreken tijd voor geschiktheid.
• Kleine chirurgische procedures < 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de studiebehandeling.
• Patiënten moeten voldoende hersteld zijn van chirurgie, inclusief adequate wondgenezing.
• Bekende onbehandelde CNS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis.
  Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen, mits ze radiologisch stabiel zijn (d.w.z. zonder bewijs van progressie) gedurende ten minste 4 weken volgens herhaalde beeldvorming (Opmerking: De herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens de studie Screening), klinisch stabiel, en zonder behoefte aan steroïdenbehandeling gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de studie-interventie.
• Andere maligniteit, tenzij curatief behandeld zonder bewijs van ziekte gedurende ≥5 jaar, behalve: adequaat behandelde niet-melanoom huidkanker, curatief behandelde in-situ kanker van de baarmoederhals, ductaal carcinoma in situ (DCIS).
• Deelname aan een andere klinische studie met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie.
• Personen die niet voldoende zijn hersteld van enige toxiciteit van andere anti-kanker behandelingsregimes, behalve opvliegers, alopecia en Graad 2 perifere neuropathie.
• Significante cardiovasculaire beperking: voorgeschiedenis van congestief hartfalen groter dan New York Heart Association (NYHA) Klasse II, instabiele angina, coronaire hartziekte, myocardinfarct, cerebrovasculair accident/beroerte binnen 12 maanden na de eerste dosis van het studie medicijn, of cardiale aritmie geassocieerd met hemodynamische instabiliteit.
  Medisch gecontroleerde aritmie zou zijn toegestaan.
• Aangeboren lang QT-syndroom of QT-interval gecorrigeerd met de formule van Fridericia > 470 ms aangetoond door ten minste twee ECG's >30 minuten uit elkaar, of familiegeschiedenis van plotselinge onverklaarde dood of lang QT-syndroom.
• Klinisch significante elektrolytstoornissen (bijv. hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, hypocalciëmie).
• Chronische corticosteroidtherapie van ≥10 mg prednison per dag of een equivalente dosis van andere ontstekingsremmende corticosteroiden of immunosuppressiva voor een chronische ziekte.
• Allergie of overgevoeligheid voor formulatiecomponenten van inavolisib of enig ander onderzoeksmedicijn.
• Ernstige infectie die IV-antibiotica vereist binnen 7 dagen voorafgaand aan Dag 1 van Cyclus 1.
• Symptomatische actieve longziekte, inclusief pneumonitis.
• Voorgeschiedenis van of actieve inflammatoire darmziekte (bijv. ziekte van Crohn of colitis ulcerosa).
• Patiënten die momenteel immunosuppressiva krijgen voor inflammatoire darmziekte (bijv. sulfasalazine) worden beschouwd als actieve ziekte te hebben en zijn daarom niet geschikt.
• Enige actieve darmontsteking (inclusief diverticulitis).
• Enige gelijktijdige oculaire of intraoculaire aandoening (bijv. diabetische retinopathie) die, naar het oordeel van de onderzoeker, medische of chirurgische interventie tijdens de studieperiode zou vereisen om gezichtsverlies te voorkomen of te behandelen dat mogelijk het gevolg is van die aandoening.
• Actieve inflammatoire (bijv. uveïtis of vitritis) of infectieuze (bijv. keratitis, scleritis of endoftalmitis) aandoeningen in een van beide ogen of voorgeschiedenis van idiopathische of auto-immuun-geassocieerde uveïtis in een van beide ogen.
• Huidige ernstige, ongecontroleerde systemische ziekte (bijv. klinisch significante cardiovasculaire, pulmonale, metabole of infectieziekte) of enige andere ziekten, actieve of ongecontroleerde pulmonale disfunctie, metabole disfunctie, bevinding bij lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevinding die redelijkerwijs verdenking geeft van een ziekte of aandoening die het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel contramineert, die de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden, of die de patiënt een hoog risico geeft op behandelingscomplicaties.