Inavolisib pour le cancer de l'endomètre avancé avec mutation PIK3CA : MITO END-4 (MITO END-4)

Critères d'inclusion :

• Consentement éclairé signé avant toute procédure spécifique à l'étude.
• Femme, âgée ≥ 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé.
• Patientes avec un diagnostic confirmé histologiquement ou cytologiquement de carcinome de l'endomètre avancé, récidivant ou métastatique (histologie endométrioïde, séreuse, à cellules claires, carcinosarcome ou mixte).
• Éligibilité biomarqueur : résultats valides de tests sur tissu tumoral documentant les mutations PIK3CA listées ci-dessous (a-m) ; cependant, les mutations activatrices de PIK3CA non listées peuvent également être incluses, plafonnées à 20 % de la population de l'étude.

H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y G1049A/C/D/R/S E545A/D/G/K/L/Q/R/V E453A/D/G/K/Q/V E542A/D/G/K/Q/R/V K111N/R/E Q546E/H/K/L/P/R G106A/D/R/S/V N345D/H/I/K/S/T/Y G118D C420R R88Q M1043I/T/V

• Les données des rapports indiquant la mutation PIK3CA pertinente ainsi que le statut du gène PTEN, et la fréquence allélique relative (VAF) pour chaque gène altéré doivent être disponibles lors de l'inclusion. Les résultats des tests locaux rapportés à partir du tissu tumoral devraient provenir, si possible, de l'état de maladie localement avancée ou métastatique de la patiente. Spécifiquement, la détection de PIK3CAm combinée à la connaissance du statut moléculaire de PTEN est obligatoire pour le dépistage.
• Toutes les patientes doivent soumettre un bloc de paraffine issu de la chirurgie/biopsie primaire (patientes naïves de chimiothérapie) et des échantillons de sang fraîchement collectés avant traitement. Une analyse de contrôle qualité des échantillons sera effectuée par le promoteur avant l'inclusion de la patiente. Seules les patientes avec un échantillon tumoral adéquat seront incluses.
• Les patientes doivent avoir progressé après ou pendant une chimiothérapie à base de platine avec ou sans immunothérapie dans tout contexte. Spécifiquement, les patientes ayant reçu une chimiothérapie antérieure à base de platine en contexte néoadjuvant ou adjuvant doivent avoir progressé dans les 6 mois suivant la dernière thérapie au platine.
• Les patientes ne doivent pas avoir reçu plus de 4 traitements systémiques antérieurs pour le cancer de l'endomètre. Spécifiquement, les thérapies endocriniennes, la maintenance avec un inhibiteur de PARP ou le selinexor ne sont pas comptés comme une ligne de traitement systémique.
• Au moins 1 lésion cible mesurable selon RECIST 1.1
• Les patientes doivent avoir une espérance de vie ≥ 16 semaines.
• État fonctionnel ECOG de 0 à 1 dans les 28 jours suivant l'inclusion.
• Marqueurs documentés tels que le statut de réparation des mésappariements (MMR), les récepteurs hormonaux (récepteurs d'œstrogène et de progestérone) et le statut p53 selon la classification moléculaire ou immunohistochimique du CE.
• La patiente doit être capable de prendre des médicaments par voie orale.
• Les patientes doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle osseuse mesurée comme défini ci-dessous :

Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL sans transfusion sanguine dans les 28 derniers jours Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/L Aspartate aminotransférase (AST) (Transaminase Glutamique Oxaloacétique Sérique (SGOT)) / Alanine aminotransférase (ALT) (Transaminase Glutamique Pyruvique Sérique (SGPT)) ≤ 2,5 x la limite supérieure normale de l'institution sauf en cas de métastases hépatiques où elles doivent être ≤ 5x ULN Bilirubine totale < 1,5 x limite supérieure normale (ULN) (< 3 x ULN en cas de maladie de Gilbert).

• Les patientes doivent avoir une clairance de la créatinine (CrCL) estimée à ≥30 mL/min en utilisant l'équation de Cockcroft-Gault ou basée sur un test d'urine de 24 heures : Clairance de la créatinine estimée = (140-âge [années]) x poids (kg) / a créatinine sérique (mg/dL) x 72 (x F) (où F=0,85 pour les femmes).

La posologie initiale recommandée d'inavolisib pour les patientes présentant une insuffisance rénale modérée (CrCL 30 à <60 mL/min) est de 6 mg par voie orale une fois par jour.

INR ou PT aPTT/PTT ≤1,5 × ULN sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou PTT est dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants (un INR entre 2,5 et 3,5 x ULN est autorisé).

Glycémie à jeun ≤140 mg/dL et HbA1c <6,5 %. Spécifiquement, les patientes atteintes de diabète de type 2 sont éligibles à l'inclusion si elles répondent aux critères ci-dessus pour la glycémie à jeun et l'HbA1c et sont sous une dose stable d'un seul agent antidiabétique oral pendant ≥2 semaines avant le début du traitement de l'étude. L'administration d'insuline ne doit pas être comptée comme un 2^e agent.

• Les patientes ne sont éligibles à participer que si elles ne sont pas enceintes ou allaitantes, et qu'au moins une des conditions suivantes s'applique.

  1. N'est pas une femme en âge de procréer (FAP) Une femme est considérée en âge de procréer si elle est post-ménarche, n'a pas atteint un état post-ménopausique (12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause), et n'est pas définitivement stérile en raison d'une chirurgie (c'est-à-dire, ablation des ovaires, des trompes de Fallope et/ou de l'utérus) ou d'une autre cause déterminée par l'investigateur (par exemple, agénésie müllérienne).
  2. Est une FAP et utilise une méthode contraceptive hautement efficace (avec un taux d'échec <1 % par an), à faible dépendance utilisateur, ou s'abstient de rapports hétérosexuels comme mode de vie préféré et habituel pendant la période d'intervention et pendant au moins 1 semaine après la dernière dose d'inavolisib. L'investigateur doit évaluer le risque d'échec de la méthode contraceptive (c'est-à-dire, non-observance, récemment initiée) par rapport à la première dose de l'intervention de l'étude.
  3. Une FAP doit avoir un test de grossesse hautement sensible négatif (urine ou sérum) dans les 24 heures précédant la première dose de l'intervention de l'étude.

Remarque : Si un test urinaire ne peut pas être confirmé comme négatif (par exemple, résultat ambigu), un test de grossesse sérique est requis. Dans de tels cas, la participante doit être exclue de la participation si le résultat du test de grossesse sérique est positif.

• Volonté et capacité à se conformer aux visites programmées, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures de l'essai.

Critères d'exclusion :

• Tumeurs de l'endomètre avec les histologies suivantes : carcinomes épidermoïdes, sarcomes.
• Traitement antérieur en contexte localement avancé ou métastatique avec tout inhibiteur de PI3K, AKT ou mTOR ou tout agent dont le mécanisme d'action est d'inhiber la voie PI3K/AKT/mTOR.
• Toute antécédent de diabète de type 1 et patientes diabétiques de type 2 avec glycémie à jeun >140 et HbA1c ≥6,5 %, et/ou celles nécessitant 2 agents antidiabétiques ou plus doivent être exclues.
• Sujets connus positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

• Patientes avec hépatite active connue (c'est-à-dire Hépatite B ou C)

  1. Le virus de l'hépatite B (VHB) actif est défini par un résultat connu positif de l'antigène de surface du VHB (HBsAg). Les patientes avec une infection passée ou résolue par le VHB (définie par la présence d'anticorps anti-core du VHB et l'absence d'HBsAg) sont éligibles
  2. Les patientes positives pour l'anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
• Patientes incapables d'avaler un médicament administré par voie orale et patientes avec malabsorption gastro-intestinale ou toute autre condition pouvant interférer avec l'absorption de l'inavolisib.
• Patientes recevant toute chimiothérapie systémique ou radiothérapie (sauf pour des raisons palliatives) dans les 3 semaines précédant le traitement de l'étude.
• Chirurgie majeure dans les 28 jours semaines avant le début du traitement de l'étude et les patientes doivent s'être remises de tout effet d'une chirurgie majeure. Remarque : La cicatrisation adéquate après une chirurgie majeure doit être évaluée cliniquement, indépendamment du temps écoulé pour l'éligibilité.
• Interventions chirurgicales mineures < 7 jours avant la première dose du traitement de l'étude.
• Les patientes doivent s'être suffisamment remises de la chirurgie, y compris une cicatrisation adéquate.
• Métastases du SNC non traitées connues et/ou méningite carcinomateuse. Les participants avec des métastases cérébrales antérieurement traitées peuvent participer à condition qu'elles soient stables radiologiquement (c'est-à-dire sans preuve de progression) pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée (Remarque : L'imagerie répétée doit être réalisée pendant le dépistage de l'étude.), cliniquement stables, et sans nécessité de traitement par stéroïdes pendant au moins 14 jours avant la première dose de l'intervention de l'étude.
• Autre malignité sauf si traitée curativement sans preuve de maladie pendant ≥5 ans à l'exception : cancer de la peau non mélanome adéquatement traité, cancer in situ du col de l'utérus traité curativement, carcinome canalaire in situ (DCIS).
• Participation à une autre étude clinique avec un produit médicament expérimental dans les 4 semaines avant la randomisation.
• Sujets qui ne se sont pas suffisamment remis de toute toxicité d'autres régimes de traitement anticancéreux à l'exception des bouffées de chaleur, de l'alopécie et de la neuropathie périphérique de grade 2.
• Atteinte cardiovasculaire significative : antécédent d'insuffisance cardiaque congestive supérieure à la classe II de la New York Heart Association (NYHA), angine instable, maladie coronarienne, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral/AVC dans les 12 mois suivant la première dose du médicament de l'étude, ou arythmie cardiaque associée à une instabilité hémodynamique. Une arythmie médicalement contrôlée serait permise.
• Syndrome du QT long congénital ou intervalle QT corrigé par la formule de Fridericia > 470 ms démontré par au moins deux ECG à >30 minutes d'intervalle, ou antécédents familiaux de mort subite inexpliquée ou de syndrome du QT long.
• Anomalies électrolytiques cliniquement significatives (par exemple, hypokaliémie, hypomagnésémie, hypocalcémie).
• Thérapie chronique par corticostéroïdes de ≥10 mg de prednisone par jour ou une dose équivalente d'autres corticostéroïdes anti-inflammatoires ou immunosuppresseurs pour une maladie chronique.
• Allergie ou hypersensibilité aux composants de la formulation de l'inavolisib ou à tout autre médicament à l'étude.
• Infection grave nécessitant des antibiotiques IV dans les 7 jours précédant le jour 1 du cycle 1
• Maladie pulmonaire active symptomatique, y compris la pneumonite.
• Antécédent ou maladie inflammatoire de l'intestin active (par exemple, maladie de Crohn ou rectocolite hémorragique).
• Les patientes recevant actuellement des immunosuppresseurs pour une maladie inflammatoire de l'intestin (par exemple, sulfasalazine) sont considérées comme ayant une maladie active et sont donc inéligibles.
• Toute inflammation intestinale active (y compris la diverticulite).
• Toute affection oculaire ou intraoculaire concomitante (par exemple, rétinopathie diabétique) qui, de l'avis de l'investigateur, nécessiterait une intervention médicale ou chirurgicale pendant la période de l'étude pour prévenir ou traiter une perte de vision qui pourrait résulter de cette affection.
• Affections inflammatoires (par exemple, uvéite ou vitrite) ou infectieuses (par exemple, kératite, sclérite ou endophtalmie) actives dans l'un ou l'autre œil ou antécédent d'uvéite idiopathique ou auto-immune associée dans l'un ou l'autre œil.
• Maladie systémique grave et non contrôlée actuelle (par exemple, maladie cardiovasculaire, pulmonaire, métabolique ou infectieuse cliniquement significative) ou toute autre maladie, dysfonctionnement pulmonaire actif ou non contrôlé, dysfonctionnement métabolique, constatation à l'examen physique ou constatation de laboratoire clinique donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou condition qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental, qui peut affecter l'interprétation des résultats, ou qui expose la patiente à un risque élevé de complications du traitement.