Инаволисиб для лечения PIK3CA-мутированного прогрессирующего рака эндометрия: MITO END-4 (MITO END-4)

Критерии включения:

• Подписанное информированное согласие до проведения любых специфических для исследования процедур.
• Женский пол, возраст ≥ 18 лет на момент подписания информированного согласия.
• Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным диагнозом распространенного, рецидивирующего или метастатического рака эндометрия (эндометриоидного, серозного, светлоклеточного, карциносаркомы или смешанной гистологии).
• Критерии по биомаркерам: действительные результаты тестирования ткани опухоли, документирующие перечисленные ниже мутации PIK3CA (a-m); однако активирующие мутации PIK3CA, не включенные в список, также могут быть допущены, но не более чем у 20% популяции исследования.

H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y G1049A/C/D/R/S E545A/D/G/K/L/Q/R/V E453A/D/G/K/Q/V E542A/D/G/K/Q/R/V K111N/R/E Q546E/H/K/L/P/R G106A/D/R/S/V N345D/H/I/K/S/T/Y G118D C420R R88Q M1043I/T/V

• При включении в исследование должны быть доступны данные из отчетов, указывающие на соответствующую мутацию PIK3CA, а также статус гена PTEN и относительную частоту аллельного варианта (VAF) для каждого измененного гена.
  По возможности, результаты локальных тестов, полученные из ткани опухоли, должны относиться к локально распространенному или метастатическому состоянию заболевания пациента.
  В частности, для скрининга обязательным является выявление мутации PIK3CA в сочетании со знанием молекулярного статуса PTEN.
• Все пациенты должны предоставить парафиновый блок из первичной операции/биопсии (пациенты, не получавшие химиотерапию) и свежесобранные образцы крови перед началом лечения.
  Контроль качества образцов будет проведен Спонсором до включения пациента в исследование.
  В исследование будут включены только пациенты с адекватным образцом опухоли.
• Пациенты должны иметь прогрессирование заболевания после или во время химиотерапии на основе платины с иммунотерапией или без нее в любом режиме.
  В частности, пациенты, ранее получавшие химиотерапию на основе платины в неоадъювантном или адъювантном режиме, должны иметь прогрессирование в течение 6 месяцев после последней терапии платиной.
• Пациенты должны были получить не более 4 предыдущих системных терапий по поводу рака эндометрия.
  В частности, эндокринные терапии, поддерживающая терапия ингибитором PARP или селинексором не считаются отдельной линией системной терапии.
• По крайней мере 1 измеримое целевое поражение согласно RECIST 1.1.
• Пациенты должны иметь ожидаемую продолжительность жизни ≥ 16 недель.
• Индекс работоспособности по шкале ECOG от 0 до 1 в течение 28 дней после включения в исследование.
• Документированные маркеры, такие как статус нарушения репарации неспаренных оснований (MMR), гормональные рецепторы (рецепторы эстрогена и прогестерона) и статус p53 в соответствии с молекулярной или иммуногистохимической классификацией рака эндометрия.
• Пациент должен быть способен принимать пероральные препараты.
• Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, определенную следующим образом:

Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл без переливания крови в течение последних 28 дней. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 10⁹/л. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамино-щавелевоуксусная трансаминаза (СГОТ)) / аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамино-пировиноградная трансаминаза (СГПТ)) ≤ 2,5 × верхней границы нормы (ВГН) учреждения, если нет метастазов в печень, в противном случае они должны быть ≤ 5 × ВГН. Общий билирубин < 1,5 × ВГН (< 3 × ВГН при болезни Жильбера).

• Пациенты должны иметь расчетный клиренс креатинина (CrCL) ≥ 30 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта или на основе 24-часового анализа мочи: Расчетный клиренс креатинина = (140 - возраст [лет]) × вес (кг) / сывороточный креатинин (мг/дл) × 72 (× F) (где F = 0,85 для женщин).

Рекомендуемая начальная доза инаволиссиба для пациентов с умеренным нарушением функции почек (CrCL от 30 до < 60 мл/мин) составляет 6 мг перорально один раз в день.

МНО или ПТ/АЧТВ ≤ 1,5 × ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, при условии, что ПТ или АЧТВ находятся в терапевтическом диапазоне для предполагаемого применения антикоагулянтов (допускается МНО от 2,5 до 3,5 × ВГН).

Уровень глюкозы в крови натощак ≤ 140 мг/дл и HbA1c < 6,5%.
В частности, пациенты с диабетом 2 типа имеют право на включение при условии соответствия вышеуказанным критериям по уровню глюкозы в крови натощак и HbA1c и стабильной дозе не более одного перорального сахароснижающего препарата в течение ≥ 2 недель до начала исследуемого лечения.
Введение инсулина не должно считаться вторым препаратом.

• Пациенты имеют право на участие только в том случае, если они не беременны и не кормят грудью, и выполняется хотя бы одно из следующих условий.

  1. Не является женщиной детородного потенциала (ЖДП). Женщина считается имеющей детородный потенциал, если у нее наступила менархе, она не достигла постменопаузального состояния (12 месяцев непрерывной аменореи без выявленной причины, кроме менопаузы) и не является перманентно бесплодной из-за хирургического вмешательства (т.е. удаления яичников, маточных труб и/или матки) или другой причины, определенной исследователем (например, агенезия Мюллеровых протоков).
  2. Является ЖДП и использует высокоэффективный метод контрацепции (с частотой неудач < 1% в год) с низкой зависимостью от пользователя или воздерживается от гетеросексуальных половых контактов как предпочитаемый и обычный образ жизни в течение периода вмешательства и как минимум 1 недели после последней дозы инаволиссиба.
     Исследователь должен оценить вероятность неудачи метода контрацепции (например, несоблюдение, недавнее начало) по отношению к первой дозе исследуемого вмешательства.
  3. У ЖДП должен быть отрицательный высокочувствительный тест на беременность (моча или сыворотка) в течение 24 часов до первой дозы исследуемого вмешательства.

Примечание: Если результат анализа мочи не может быть подтвержден как отрицательный (например, неоднозначный результат), требуется анализ сыворотки на беременность.
В таких случаях участник должен быть исключен из участия, если результат анализа сыворотки на беременность положительный.

• Готовность и способность соблюдать запланированные визиты, план лечения, лабораторные тесты и другие процедуры исследования.

Критерии исключения:

• Опухоли эндометрия со следующими гистологиями: плоскоклеточный рак, саркомы.
• Предыдущее лечение в условиях локально распространенного или метастатического заболевания любым ингибитором PI3K, AKT или mTOR или любым агентом, механизм действия которого заключается в ингибировании пути PI3K/AKT/mTOR.
• Любой анамнез диабета 1 типа, а пациенты с диабетом 2 типа с уровнем глюкозы в крови натощак > 140 мг/дл и HbA1c ≥ 6,5% и/или те, которым требуется 2 или более сахароснижающих препарата, должны быть исключены.
• Субъекты, известные как положительные по вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ).

• Пациенты с известным активным гепатитом (т.е. гепатитом B или C).

  1. Активный вирус гепатита B (HBV) определяется известным положительным результатом на поверхностный антиген HBV (HBsAg).
     Пациенты с перенесенной или разрешившейся инфекцией HBV (определяемой как наличие антител к ядерному антигену HBV и отсутствие HBsAg) имеют право на участие.
  2. Пациенты, положительные по антителам к вирусу гепатита C (HCV), имеют право на участие только в том случае, если полимеразная цепная реакция отрицательна на РНК HCV.
• Пациенты, неспособные глотать перорально вводимые препараты, и пациенты с желудочно-кишечной мальабсорбцией или любым другим состоянием, которое может мешать абсорбции инаволиссиба.
• Пациенты, получавшие любую системную химиотерапию или лучевую терапию (за исключением паллиативных целей) в течение 3 недель до начала исследуемого лечения.
• Крупное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до начала исследуемого лечения, и пациенты должны восстановиться после любых последствий крупного хирургического вмешательства.
  Примечание: Адекватное заживление раны после крупного хирургического вмешательства должно оцениваться клинически, независимо от прошедшего времени для определения права на участие.
• Малые хирургические процедуры < 7 дней до первой дозы исследуемого лечения.
• Пациенты должны достаточно восстановиться после операции, включая адекватное заживление раны.
• Известные нелеченные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит.
  Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они рентгенологически стабильны (т.е. без признаков прогрессирования) в течение как минимум 4 недель по данным повторной визуализации (Примечание: Повторная визуализация должна быть выполнена во время скрининга исследования), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами в течение как минимум 14 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.
• Другая злокачественная опухоль, если она не была радикально излечена без признаков заболевания в течение ≥ 5 лет, за исключением: адекватно леченного немеланомного рака кожи, радикально леченного рака in situ шейки матки, протоковой карциномы in situ (DCIS).
• Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым лекарственным препаратом в течение 4 недель до рандомизации.
• Субъекты, которые недостаточно восстановились от любой токсичности других противоопухолевых схем лечения, за исключением приливов жара, алопеции и периферической нейропатии 2 степени.
• Значительное нарушение сердечно-сосудистой системы: анамнез застойной сердечной недостаточности выше II класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильная стенокардия, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, цереброваскулярный инсульт/инсульт в течение 12 месяцев до первой дозы исследуемого препарата или сердечная аритмия, связанная с гемодинамической нестабильностью.
  Медикаментозно контролируемая аритмия разрешена.
• Врожденный синдром удлиненного интервала QT или интервал QT, скорректированный по формуле Фридеричиа > 470 мс, продемонстрированный как минимум двумя ЭКГ с интервалом > 30 минут, или семейный анамнез внезапной необъяснимой смерти или синдрома удлиненного интервала QT.
• Клинически значимые нарушения электролитного баланса (например, гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия).
• Хроническая терапия кортикостероидами в дозе ≥ 10 мг преднизолона в день или эквивалентной дозе других противовоспалительных кортикостероидов или иммунодепрессантов по поводу хронического заболевания.
• Аллергия или гиперчувствительность к компонентам состава инаволиссиба или любому другому исследуемому препарату.
• Серьезная инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков в течение 7 дней до Дня 1 Цикла 1.
• Симптоматическое активное заболевание легких, включая пневмонит.
• Анамнез или активное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона или язвенный колит).
• Пациенты, в настоящее время получающие иммунодепрессанты по поводу воспалительного заболевания кишечника (например, сульфасалазин), считаются имеющими активное заболевание и, следовательно, не имеют права на участие.
• Любое активное воспаление кишечника (включая дивертикулит).
• Любое сопутствующее заболевание глаз или внутриглазное состояние (например, диабетическая ретинопатия), которое, по мнению исследователя, потребует медицинского или хирургического вмешательства в течение периода исследования для предотвращения или лечения потери зрения, которая может возникнуть в результате этого состояния.
• Активные воспалительные (например, увеит или витрит) или инфекционные (например, кератит, склерит или эндофтальмит) состояния в любом глазу или анамнез идиопатического увеита или увеита, связанного с аутоиммунными заболеваниями, в любом глазу.
• Текущее тяжелое, неконтролируемое системное заболевание (например, клинически значимое сердечно-сосудистое, легочное, метаболическое или инфекционное заболевание) или любые другие заболевания, активная или неконтролируемая легочная дисфункция, метаболическая дисфункция, данные физикального обследования или клинико-лабораторные показатели, дающие основание подозревать заболевание или состояние, которое противопоказывает использование исследуемого препарата, может повлиять на интерпретацию результатов или делает пациента подверженным высокому риску осложнений лечения.