Inavolisib per il carcinoma endometriale avanzato con mutazione PIK3CA: MITO END-4 (MITO END-4)

Criteri di inclusione:

• Consenso informato firmato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
• Donna, età ≥ 18 anni al momento della firma del consenso informato.
• Pazienti con diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di carcinoma endometriale avanzato, recidivante o metastatico (istologia endometrioide, sierosa, a cellule chiare, carcinosarcoma o mista).
• Eligibilità del biomarcatore: risultati validi dal test del tessuto tumorale che documentano le mutazioni PIK3CA elencate di seguito (a-m); tuttavia, possono essere incluse anche mutazioni PIK3CA attivanti non elencate, limitate al 20% della popolazione dello studio.

H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y G1049A/C/D/R/S E545A/D/G/K/L/Q/R/V E453A/D/G/K/Q/V E542A/D/G/K/Q/R/V K111N/R/E Q546E/H/K/L/P/R G106A/D/R/S/V N345D/H/I/K/S/T/Y G118D C420R R88Q M1043I/T/V

• All'arruolamento devono essere disponibili i dati dei rapporti che indicano la pertinente mutazione PIK3CA, lo stato del gene PTEN e la frequenza allelica variante (VAF) relativa per ogni gene alterato. I risultati dei test locali riportati dal tessuto tumorale dovrebbero provenire, quando possibile, dallo stato di malattia localmente avanzata o metastatica del paziente. In particolare, per lo screening è obbligatoria la rilevazione di PIK3CAm combinata con la conoscenza dello stato molecolare di PTEN.
• Tutti i pazienti devono inviare un blocco di paraffina incorporata dall'intervento chirurgico primario/biopsia (pazienti naive alla chemioterapia) e campioni di sangue freschi pre-trattamento. Un'analisi di controllo di qualità dei campioni sarà eseguita dallo Sponsor prima dell'arruolamento del paziente. Solo i pazienti con un campione tumorale adeguato saranno arruolati.
• I pazienti devono aver progredito dopo o durante una chemioterapia a base di platino con o senza immunoterapia in qualsiasi contesto. In particolare, i pazienti che hanno ricevuto precedenti chemioterapie a base di platino in contesto neoadiuvante o adiuvante devono aver progredito entro 6 mesi dall'ultima terapia con platino.
• I pazienti non devono aver ricevuto più di 4 terapie sistemiche precedenti per il carcinoma endometriale. In particolare, le terapie endocrine, la manutenzione con inibitore di PARP o selinexor non sono contate come una linea di terapia sistemica.
• Almeno 1 lesione bersaglio misurabile secondo RECIST 1.1
• I pazienti devono avere un'aspettativa di vita ≥ 16 settimane.
• Stato di performance ECOG da 0 a 1 entro 28 giorni dall'arruolamento.
• Marcatori documentati come lo stato di riparazione di disadattamento (MMR), i recettori ormonali (recettori degli estrogeni e del progesterone) e lo stato di p53 secondo la classificazione molecolare o immunoistochimica dell'EC.
• Il paziente deve essere in grado di assumere farmaci per via orale.
• I pazienti devono avere una normale funzione d'organo e del midollo osseo misurata come definito di seguito:

Emoglobina ≥ 9.0 g/dL senza trasfusione di sangue negli ultimi 28 giorni. Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1.5 x 10⁹/L. Aspartato aminotransferasi (AST) (Transaminasi Glutammico-Ossalacetica Sierica (SGOT)) / Alanina aminotransferasi (ALT) (Transaminasi Glutammico-Piruvica Sierica (SGPT)) ≤ 2.5 x il limite superiore normale dell'istituto, a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere ≤ 5x ULN. Bilirubina totale < 1.5 x limite superiore normale (ULN) (< 3 x ULN in caso di malattia di Gilbert).

• I pazienti devono avere una clearance della creatinina (CrCL) stimata ≥30 mL/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault o basata su un test delle urine di 24 ore: Clearance della creatinina stimata = (140-età [anni]) x peso (kg) / creatinina sierica (mg/dL) x 72 (x F) (dove F=0.85 per le donne).

Il dosaggio iniziale raccomandato di inavolisib per pazienti con compromissione renale moderata (CrCL da 30 a <60 mL/min) è di 6 mg per via orale una volta al giorno.

INR o PT aPTT/PTT ≤1.5 × ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo terapia anticoagulante, purché PT o PTT sia nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti (è permesso un INR tra 2.5 e 3.5 x ULN).

Glicemia a digiuno ≤140 mg/dL e HbA1c <6.5%. In particolare, i pazienti con diabete di tipo 2 sono idonei all'arruolamento purché soddisfino i criteri sopra indicati per glicemia a digiuno e HbA1C e siano a una dose stabile di non più di un agente antidiabetico orale per ≥2 settimane prima dell'inizio del trattamento dello studio. La somministrazione di insulina non deve essere contata come un 2° agente.

• I pazienti sono idonei a partecipare solo se non sono in gravidanza o allattamento e almeno una delle seguenti condizioni si applica.

  1. Non è una donna in età fertile (WOCBP). Una donna è considerata in età fertile se è postmenarcale, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (12 mesi continui di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è permanentemente sterile a causa di intervento chirurgico (cioè, rimozione di ovaie, tube di Falloppio e/o utero) o di un'altra causa determinata dallo sperimentatore (es., agenesia di Müller).
  2. È una WOCBP e utilizza un metodo contraccettivo altamente efficace (con un tasso di fallimento <1% all'anno), con bassa dipendenza dall'utente, o si astiene da rapporti eterosessuali come stile di vita preferito e abituale durante il periodo di intervento e per almeno 1 settimana dopo l'ultima dose di inavolisib. Lo sperimentatore dovrebbe valutare il potenziale di fallimento del metodo contraccettivo (es., non conformità, iniziato di recente) in relazione alla prima dose dell'intervento dello studio.
  3. Una WOCBP deve avere un test di gravidanza altamente sensibile (urine o siero) negativo entro 24 ore prima della prima dose dell'intervento dello studio.

Nota: Se un test delle urine non può essere confermato negativo (es., risultato ambiguo), è richiesto un test di gravidanza sierico. In tali casi, il partecipante deve essere escluso dalla partecipazione se il risultato del test di gravidanza sierico è positivo.

• Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e le altre procedure della sperimentazione.

Criteri di esclusione:

• Tumori endometriali con le seguenti istologie: carcinomi a cellule squamose, sarcomi.
• Trattamento precedente in contesto localmente avanzato o metastatico con qualsiasi inibitore di PI3K, AKT o mTOR o qualsiasi agente il cui meccanismo d'azione è inibire la via PI3K/AKT/mTOR.
• Qualsiasi storia di diabete di tipo 1 e pazienti diabetici di tipo 2 con glicemia a digiuno >140 e HbA1C ≥6.5%, e/o quelli che richiedono 2 o più agenti antidiabetici devono essere esclusi.
• Soggetti noti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

• Pazienti con epatite attiva nota (es. Epatite B o C)

  1. Il virus dell'epatite B attivo (HBV) è definito da un risultato noto positivo dell'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg). Pazienti con infezione da HBV passata o risolta (definita come presenza di anticorpi contro il core dell'epatite B e assenza di HBsAg) sono idonei
  2. Pazienti positivi per anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
• Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con malassorbimento gastrointestinale o qualsiasi altra condizione che possa interferire con l'assorbimento di Inavolisib.
• Pazienti che ricevono qualsiasi chemioterapia sistemica o radioterapia (tranne che per ragioni palliative) entro 3 settimane prima del trattamento dello studio.
• Chirurgia maggiore entro 28 giorni dall'inizio del trattamento dello studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto della chirurgia maggiore. Nota: La guarigione adeguata della ferita dopo chirurgia maggiore deve essere valutata clinicamente, indipendentemente dal tempo trascorso per l'idoneità.
• Procedure chirurgiche minori < 7 giorni prima della prima dose del trattamento dello studio.
• I pazienti devono essersi sufficientemente ripresi dall'intervento chirurgico, compresa un'adeguata guarigione della ferita.
• Metastasi cerebrali note non trattate e/o meningite carcinomatosa. Partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare purché siano radiologicamente stabili (cioè senza evidenza di progressione) per almeno 4 settimane con imaging ripetuto (Nota: L'imaging ripetuto dovrebbe essere eseguito durante lo Screening dello studio.), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio.
• Altro tumore maligno a meno che non sia stato trattato in modo curativo senza evidenza di malattia per ≥5 anni, eccetto: carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma in situ della cervice trattato in modo curativo, carcinoma duttale in situ (DCIS).
• Partecipazione a un altro studio clinico con un farmaco sperimentale entro 4 settimane prima della randomizzazione.
• Soggetti che non si sono adeguatamente ripresi da qualsiasi tossicità da altri regimi di trattamento antitumorale, tranne vampate di calore, alopecia e neuropatia periferica di grado 2.
• Compromissione cardiovascolare significativa: storia di insufficienza cardiaca congestizia maggiore di Classe II della New York Heart Association (NYHA), angina instabile, cardiopatia coronarica, infarto miocardico, ictus/attacco cerebrovascolare entro 12 mesi dalla prima dose del farmaco dello studio, o aritmia cardiaca associata a instabilità emodinamica. Sarebbe permessa un'aritmia controllata medicalmente.
• Sindrome del QT lungo congenita o intervallo QT corretto con la formula di Fridericia > 470 ms dimostrato da almeno due ECG a >30 minuti di distanza, o storia familiare di morte improvvisa inspiegata o sindrome del QT lungo.
• Anomalie elettrolitiche clinicamente significative (es., ipopotassiemia, ipomagnesiemia, ipocalcemia).
• Terapia cronica con corticosteroidi di ≥10 mg di prednisone al giorno o una dose equivalente di altri corticosteroidi antinfiammatori o immunosoppressori per una malattia cronica.
• Allergia o ipersensibilità ai componenti della formulazione di inavolisib o a qualsiasi altro farmaco in studio.
• Infezione grave che richiede antibiotici per via endovenosa entro 7 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1
• Malattia polmonare attiva sintomatica, inclusa polmonite.
• Storia di o malattia infiammatoria intestinale attiva (es., malattia di Crohn o colite ulcerosa).
• Pazienti che attualmente ricevono immunosoppressori per malattia infiammatoria intestinale (es., sulfasalazina) sono considerati avere malattia attiva e quindi non idonei.
• Qualsiasi infiammazione intestinale attiva (inclusa diverticolite).
• Qualsiasi condizione oculare o intraoculare concomitante (es., retinopatia diabetica) che, a giudizio dello sperimentatore, richiederebbe un intervento medico o chirurgico durante il periodo dello studio per prevenire o trattare la perdita della vista che potrebbe derivare da tale condizione.
• Condizioni infiammatorie attive (es., uveite o vitrite) o infettive (es., cheratite, sclerite o endoftalmite) in entrambi gli occhi o storia di uveite idiopatica o associata ad autoimmunità in entrambi gli occhi.
• Malattia sistemica grave e non controllata attuale (es., malattia cardiovascolare, polmonare, metabolica o infettiva clinicamente significativa) o qualsiasi altra malattia, disfunzione polmonare attiva o non controllata, disfunzione metabolica, riscontro all'esame obiettivo o riscontro di laboratorio clinico che dia un ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, che possa influenzare l'interpretazione dei risultati o che renda il paziente ad alto rischio di complicanze da trattamento.