Inavolisib pro pokročilý karcinom endometria s mutací PIK3CA: MITO END-4 (MITO END-4)

Kritéria zařazení:

• Podepsaný informovaný souhlas před jakýmikoli studijními specifickými postupy.
• Žena, věk ≥ 18 let v době podpisu informovaného souhlasu.
• Pacientky s histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózou pokročilého, recidivujícího nebo metastatického karcinomu endometria (endometrioidního, serózního, čistobuněčného, karcinosarkomu nebo smíšené histologie).
• Eligibilita biomarkeru: platné výsledky testování nádorové tkáně dokumentující mutace PIK3CA uvedené níže (a-m); avšak aktivující mutace PIK3CA neuvedené v seznamu mohou být také zahrnuty, s horním limitem 20 % studijní populace.

H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y G1049A/C/D/R/S E545A/D/G/K/L/Q/R/V E453A/D/G/K/Q/V E542A/D/G/K/Q/R/V K111N/R/E Q546E/H/K/L/P/R G106A/D/R/S/V N345D/H/I/K/S/T/Y G118D C420R R88Q M1043I/T/V

• Při zařazení musí být k dispozici data z reportů indikující relevantní mutaci PIK3CA, stejně jako status genu PTEN a relativní variantní alelickou frekvenci (VAF) pro každý alterovaný gen. Výsledky lokálních testů z nádorové tkáně by měly být, pokud možno, z lokálně pokročilého nebo metastatického stadia onemocnění pacientky. Konkrétně je pro screening povinná detekce PIK3CA mutace v kombinaci se znalostí molekulárního statusu PTEN.
• Všichni pacienti jsou povinni předat parafínový blok z primární operace/biopsie (pacienti bez předchozí chemoterapie) a čerstvě odebrané vzorky krve před léčbou. Kvalitativní kontrola vzorků bude provedena zadavatelem před zařazením pacienta. Zařazeni budou pouze pacienti s adekvátním nádorovým vzorkem.
• Pacienti musí mít progresi po nebo během chemoterapie na bázi platiny s imunoterapií nebo bez ní v jakémkoli režimu. Konkrétně pacienti, kteří dostávali předchozí chemoterapii na bázi platiny v neoadjuvantním nebo adjuvantním režimu, musí mít progresi do 6 měsíců od poslední terapie platinou.
• Pacienti nesmí mít více než 4 předchozí systémové terapie pro karcinom endometria. Konkrétně, hormonální terapie, udržovací terapie s inhibitorem PARP nebo selinexorem se nepočítají jako systémová linie léčby.
• Alespoň 1 měřitelná cílená léze podle RECIST 1.1.
• Pacienti musí mít předpokládanou délku života ≥ 16 týdnů.
• ECOG výkonnostní status 0 až 1 do 28 dnů od zařazení.
• Dokumentované markery jako status mismatch repair (MMR), hormonální receptory (estrogenové a progesteronové receptory) a status p53 podle molekulární nebo imunohistochemické klasifikace karcinomu endometria.
• Pacient musí být schopen užívat perorální léky.
• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně měřenou podle následující definice:

Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL bez krevní transfuze v posledních 28 dnech Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/l Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalacetát-transamináza (SGOT)) / Alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvát-transamináza (SGPT)) ≤ 2,5 x horní hranice normy instituce, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5x ULN Celkový bilirubin < 1,5 x horní hranice normy (ULN) (< 3 x ULN při Gilbertově nemoci).

• Pacienti musí mít odhadovanou clearance kreatininu (CrCL) ≥ 30 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice nebo na základě 24hodinového testu moči: Odhadovaná clearance kreatininu = (140 - věk [roky]) x hmotnost (kg) / sérový kreatinin (mg/dL) x 72 (x F) (kde F = 0,85 pro ženy).

Doporučená počáteční dávka inavolisibu pro pacienty se středně těžkou renální insuficiencí (CrCL 30 až <60 ml/min) je 6 mg perorálně jednou denně.

INR nebo PT aPTT/PTT ≤ 1,5 × ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, za předpokladu, že PT nebo PTT je v terapeutickém rozmezí pro zamýšlené použití antikoagulancií (INR mezi 2,5 a 3,5 x ULN je povoleno).

Hladina glukózy nalačno ≤ 140 mg/dL a HbA1c < 6,5 %. Konkrétně, pacienti s diabetem 2. typu jsou způsobilí k zařazení za předpokladu, že splňují výše uvedená kritéria pro hladinu glukózy nalačno a HbA1c a jsou na stabilní dávce nejvýše jednoho perorálního antidiabetika po dobu ≥ 2 týdnů před zahájením studijní léčby. Podávání inzulinu by se nemělo počítat jako druhý lék.

• Pacienti jsou způsobilí účastnit se pouze tehdy, pokud nejsou těhotné ani nekojí, a platí alespoň jedna z následujících podmínek.

  1. Není ženou s reprodukčním potenciálem (WOCBP). Žena je považována za ženu s reprodukčním potenciálem, pokud je postmenarcheální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (12 měsíců nepřetržité amenorey bez identifikované příčiny jiné než menopauza) a není trvale neplodná z důvodu chirurgického zákroku (tj. odstranění vaječníků, vejcovodů a/nebo dělohy) nebo jiné příčiny stanovené vyšetřovatelem (např. Müllerova ageneze).
  2. Je WOCBP a používá antikoncepční metodu, která je vysoce účinná (s mírou selhání < 1 % ročně), s nízkou uživatelskou závislostí, nebo se zdržuje heterosexuálního styku jako preferovaného a obvyklého životního stylu během intervenčního období a po dobu alespoň 1 týdne po poslední dávce inavolisibu. Vyšetřovatel by měl vyhodnotit potenciál selhání antikoncepční metody (tj. nedodržování, nedávné zahájení) ve vztahu k první dávce studijní intervence.
  3. WOCBP musí mít negativní vysoce citlivý těhotenský test (moč nebo sérum) do 24 hodin před první dávkou studijní intervence.

Poznámka: Pokud nelze potvrdit negativní výsledek močového testu (např. nejednoznačný výsledek), je vyžadován těhotenský test ze séra. V takových případech musí být účastnice vyloučena z účasti, pokud je výsledek sérového těhotenského testu pozitivní.

• Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, léčebný plán, laboratorní testy a další postupy studie.

Kritéria vyloučení:

• Endometriální tumory s následujícími histologiemi: dlaždicobuněčné karcinomy, sarkomy.
• Předchozí léčba v lokálně pokročilém nebo metastatickém stadiu jakýmkoli inhibitorem PI3K, AKT nebo mTOR nebo jakýmkoli činidlem, jehož mechanismus účinku je inhibice PI3K/AKT/mTOR dráhy.
• Jakákoli anamnéza diabetu 1. typu a pacienti s diabetem 2. typu s hladinou glukózy nalačno > 140 mg/dL a HbA1c ≥ 6,5 %, a/nebo ti, kteří vyžadují 2 nebo více antidiabetik, by měli být vyloučeni.
• Subjekty známé jako pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).

• Pacienti se známou aktivní hepatitidou (tj. hepatitidou B nebo C)

  1. Aktivní virus hepatitidy B (HBV) je definován známým pozitivním výsledkem antigenu povrchu HBV (HBsAg). Pacienti s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou přítomností protilátky proti jádru hepatitidy B a absencí HBsAg) jsou způsobilí.
  2. Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce je negativní na HCV RNA.
• Pacienti neschopní polykat perorálně podávané léky a pacienti s gastrointestinální malabsorbcí nebo jakýmkoli jiným stavem, který může interferovat s absorpcí inavolisibu.
• Pacienti, kteří dostávali jakoukoli systémovou chemoterapii nebo radioterapii (s výjimkou paliativních důvodů) do 3 týdnů před studijní léčbou.
• Hlavní chirurgický výkon do 28 dnů od zahájení studijní léčby a pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků hlavního chirurgického výkonu. Poznámka: Adekvátní hojení ran po hlavním chirurgickém výkonu musí být klinicky posouzeno nezávisle na uplynulém čase pro způsobilost.
• Menší chirurgické výkony < 7 dní před první dávkou studijní léčby.
• Pacienti se musí dostatečně zotavit z chirurgického výkonu, včetně adekvátního hojení ran.
• Známé neléčené CNS metastázy a/nebo karcinomatózní meningitida. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou účastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní (tj. bez známek progrese) po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (poznámka: opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez potřeby léčby steroidy po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studijní intervence.
• Jiný maligní nádor, pokud nebyl kurativně léčen bez známek onemocnění po dobu ≥ 5 let, s výjimkou: adekvátně léčeného nemelanomového kožního karcinomu, kurativně léčeného in situ karcinomu děložního hrdla, duktálního karcinomu in situ (DCIS).
• Účast v jiné klinické studii s investigačním léčivým přípravkem do 4 týdnů před randomizací.
• Subjekty, které se dostatečně nezotavily z jakékoli toxicity z jiných protinádorových léčebných režimů, s výjimkou návalů horka, alopecie a periferní neuropatie stupně 2.
• Významné kardiovaskulární postižení: anamnéza městnavého srdečního selhání většího než New York Heart Association (NYHA) třída II, nestabilní angina pectoris, ischemická choroba srdeční, infarkt myokardu, cévní mozková příhoda/iktus do 12 měsíců od první dávky studijního léku nebo srdeční arytmie spojená s hemodynamickou nestabilitou. Lékařsky kontrolované arytmie by byly povoleny.
• Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu nebo QT interval korigovaný pomocí Fridericiho vzorce > 470 ms prokázaný alespoň dvěma EKG > 30 minut od sebe, nebo rodinná anamnéza náhlého nevysvětlitelného úmrtí nebo syndromu dlouhého QT intervalu.
• Klinicky významné abnormality elektrolytů (např. hypokalémie, hypomagnezémie, hypokalcemie).
• Chronická kortikosteroidní terapie ≥ 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalentní dávka jiných protizánětlivých kortikosteroidů nebo imunosupresiv pro chronické onemocnění.
• Alergie nebo přecitlivělost na složky formulace inavolisibu nebo jakýkoli jiný studovaný lék.
• Závažná infekce vyžadující intravenózní antibiotika do 7 dnů před 1. dnem cyklu 1.
• Symptomatické aktivní plicní onemocnění, včetně pneumonitidy.
• Anamnéza nebo aktivní zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida).
• Pacienti, kteří v současnosti užívají imunosupresiva pro zánětlivé onemocnění střev (např. sulfasalazin), jsou považováni za pacienty s aktivním onemocněním a jsou proto nezpůsobilí.
• Jakýkoli aktivní zánět střev (včetně divertikulitidy).
• Jakýkoli současný oční nebo nitrooční stav (např. diabetická retinopatie), který by podle názoru vyšetřovatele vyžadoval během studie lékařský nebo chirurgický zákrok k prevenci nebo léčbě ztráty zraku, která by z tohoto stavu mohla vyplynout.
• Aktivní zánětlivé (např. uveitida nebo vitritida) nebo infekční (např. keratitida, skleritida nebo endoftalmitida) stavy v kterémkoli oku nebo anamnéza idiopatické nebo autoimunitní uveitidy v kterémkoli oku.
• Aktuální závažné, nekontrolované systémové onemocnění (např. klinicky významné kardiovaskulární, plicní, metabolické nebo infekční onemocnění) nebo jakékoli jiné onemocnění, aktivní nebo nekontrolovaná plicní dysfunkce, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinického laboratorního vyšetření, který dává rozumné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití investigačního léčiva, který může ovlivnit interpretaci výsledků nebo který pacienta vystavuje vysokému riziku léčebných komplikací.