Inavolisib para Cáncer Endometrial Avanzado con Mutación PIK3CA: MITO END-4 (MITO END-4)

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado firmado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
• Mujer, edad ≥ 18 años en el momento de firmar el consentimiento informado.
• Pacientes con diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de carcinoma endometrial avanzado, recurrente o metastásico (endometrioide, seroso, de células claras, carcinosarcoma o histología mixta).
• Elegibilidad de biomarcadores: resultados válidos de la prueba de tejido tumoral que documenten las mutaciones de PIK3CA enumeradas a continuación (a-m); sin embargo, también se pueden incluir mutaciones activadoras de PIK3CA no enumeradas, limitadas al 20% de la población del estudio.

H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y G1049A/C/D/R/S E545A/D/G/K/L/Q/R/V E453A/D/G/K/Q/V E542A/D/G/K/Q/R/V K111N/R/E Q546E/H/K/L/P/R G106A/D/R/S/V N345D/H/I/K/S/T/Y G118D C420R R88Q M1043I/T/V

• Los datos de los informes que indiquen la mutación pertinente de PIK3CA, así como el estado del gen PTEN y la frecuencia alélica variante relativa (VAF) para cada gen alterado, deben estar disponibles al momento de la inscripción. Los resultados de las pruebas locales informados a partir del tejido tumoral deben provenir del estado de enfermedad localmente avanzada o metastásica del paciente siempre que sea posible. Específicamente, la detección de PIK3CA combinada con el conocimiento del estado molecular de PTEN es obligatoria para el cribado.
• Todos los pacientes deben enviar un bloque de parafina incrustado de la cirugía/biopsia primaria (pacientes sin quimioterapia previa) y muestras de sangre frescas recogidas antes del tratamiento. El patrocinador realizará un análisis de control de calidad de las muestras antes de la inscripción del paciente. Solo se inscribirán pacientes con una muestra tumoral adecuada.
• Los pacientes deben haber progresado después o durante una quimioterapia basada en platino con o sin inmunoterapia en cualquier entorno. Específicamente, los pacientes que recibieron quimioterapia previa basada en platino en el entorno neoadyuvante o adyuvante deben haber progresado dentro de los 6 meses posteriores a la última terapia con platino.
• Los pacientes no deben haber recibido más de 4 terapias sistémicas previas para el cáncer endometrial. Específicamente, las terapias endocrinas, el mantenimiento con inhibidor de PARP o selinexor no se cuentan como una línea de terapia sistémica.
• Al menos 1 lesión diana medible según RECIST 1.1.
• Los pacientes deben tener una esperanza de vida ≥ 16 semanas.
• Estado funcional ECOG de 0 a 1 dentro de los 28 días posteriores a la inscripción.
• Marcadores documentados como el estado de reparación de errores de emparejamiento (MMR), receptores hormonales (receptores de estrógeno y progesterona) y estado de p53 según la clasificación molecular o inmunohistoquímica del CE.
• El paciente debe poder tomar medicamentos por vía oral.
• Los pacientes deben tener función normal de órganos y médula ósea medida como se define a continuación:

Hemoglobina ≥ 9.0 g/dL sin transfusión de sangre en los últimos 28 días. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1.5 x 109/L. Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámica oxaloacética sérica (SGOT)) / Alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámica pirúvica sérica (SGPT)) ≤ 2.5 x límite superior normal institucional a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser ≤ 5x LSN. Bilirrubina total < 1.5 x límite superior normal (LSN) (< 3 x LSN si enfermedad de Gilbert).

• Los pacientes deben tener un aclaramiento de creatinina (CrCL) estimado de ≥30 mL/min utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault o basado en una prueba de orina de 24 horas: Aclaramiento de creatinina estimado = (140-edad [años]) x peso (kg) / creatinina sérica (mg/dL) x 72 (x F) (donde F=0.85 para mujeres).

La dosis inicial recomendada de inavolisib para pacientes con deterioro renal moderado (CrCL 30 a <60 mL/min) es de 6 mg por vía oral una vez al día.

INR o PT aPTT/PTT ≤1.5 × LSN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (se permite un INR entre 2.5 y 3.5 x LSN).

Glucosa en sangre en ayunas ≤140 mg/dL y HbA1c <6.5%. Específicamente, los pacientes con diabetes tipo 2 son elegibles para inscribirse siempre que cumplan con los criterios anteriores de glucosa en sangre en ayunas y HbA1c y estén con una dosis estable de no más de un agente antidiabético oral durante ≥2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio. La administración de insulina no debe contarse como un segundo agente.

• Los pacientes son elegibles para participar solo si no están embarazadas ni amamantando, y se cumple al menos una de las siguientes condiciones.

  1. No es una mujer con potencial de procrear (WOCBP). Se considera que una mujer tiene potencial de procrear si es postmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (12 meses continuos de amenorrea sin causa identificada que no sea la menopausia) y no es permanentemente infértil debido a cirugía (es decir, extirpación de ovarios, trompas de Falopio y/o útero) u otra causa determinada por el investigador (por ejemplo, agenesia de Müller).
  2. Es una WOCBP y utiliza un método anticonceptivo altamente efectivo (con una tasa de fallo de <1% por año), con baja dependencia del usuario, o se abstiene de relaciones heterosexuales como estilo de vida preferido y habitual durante el período de intervención y durante al menos 1 semana después de la dosis final de inavolisib. El investigador debe evaluar el potencial de fallo del método anticonceptivo (es decir, incumplimiento, iniciado recientemente) en relación con la primera dosis de la intervención del estudio.
  3. Una WOCBP debe tener una prueba de embarazo altamente sensible (orina o suero) negativa dentro de las 24 horas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.

Nota: Si una prueba de orina no puede confirmarse como negativa (por ejemplo, un resultado ambiguo), se requiere una prueba de embarazo en suero. En tales casos, el participante debe ser excluido de la participación si el resultado de la prueba de embarazo en suero es positivo.

• Disposición y capacidad para cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del ensayo.

Criterios de exclusión:

• Tumores endometriales con las siguientes histologías: carcinomas escamosos, sarcomas.
• Tratamiento previo en el entorno localmente avanzado o metastásico con cualquier inhibidor de PI3K, AKT o mTOR o cualquier agente cuyo mecanismo de acción sea inhibir la vía PI3K/AKT/mTOR.
• Cualquier historial de diabetes tipo 1 y pacientes con diabetes tipo 2 con glucosa en sangre en ayunas >140 y HbA1c ≥6.5%, y/o aquellos que requieren 2 o más agentes antidiabéticos deben ser excluidos.
• Sujetos conocidos como positivos para el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).

• Pacientes con hepatitis activa conocida (es decir, Hepatitis B o C).

  1. El virus de la hepatitis B (VHB) activo se define por un resultado conocido positivo del antígeno de superficie del VHB (HBsAg). Los pacientes con una infección pasada o resuelta por VHB (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B y ausencia de HBsAg) son elegibles.
  2. Los pacientes positivos para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para ARN del VHC.
• Pacientes incapaces de tragar medicamentos administrados por vía oral y pacientes con malabsorción gastrointestinal o cualquier otra condición que pueda interferir con la absorción de Inavolisib.
• Pacientes que reciben cualquier quimioterapia o radioterapia sistémica (excepto por razones paliativas) dentro de las 3 semanas previas al tratamiento del estudio.
• Cirugía mayor dentro de las 28 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio y los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto de la cirugía mayor. Nota: La cicatrización adecuada de la herida después de una cirugía mayor debe evaluarse clínicamente, independientemente del tiempo transcurrido para la elegibilidad.
• Procedimientos quirúrgicos menores < 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Los pacientes deben haberse recuperado suficientemente de la cirugía, incluida una cicatrización adecuada de la herida.
• Metástasis conocidas no tratadas del SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar siempre que sean radiológicamente estables (es decir, sin evidencia de progresión) durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (Nota: Las imágenes repetidas deben realizarse durante el Cribado del estudio), clínicamente estables y sin requerir tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
• Otro tumor maligno a menos que tratado curativamente sin evidencia de enfermedad durante ≥5 años excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer in situ del cuello uterino tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (DCIS).
• Participación en otro estudio clínico con un fármaco en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización.
• Sujetos que no se hayan recuperado adecuadamente de cualquier toxicidad de otros regímenes de tratamiento contra el cáncer, excepto sofocos, alopecia y neuropatía periférica de grado 2.
• Deterioro cardiovascular significativo: historial de insuficiencia cardíaca congestiva mayor que la Clase II de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA), angina inestable, enfermedad coronaria, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular/ictus dentro de los 12 meses posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, o arritmia cardíaca asociada con inestabilidad hemodinámica. Se permitirían arritmias controladas médicamente.
• Síndrome de QT largo congénito o intervalo QT corregido mediante el uso de la fórmula de Fridericia > 470 ms demostrado por al menos dos ECG con >30 minutos de diferencia, o historial familiar de muerte súbita inexplicada o síndrome de QT largo.
• Anomalías electrolíticas clínicamente significativas (por ejemplo, hipopotasemia, hipomagnesemia, hipocalcemia).
• Terapia crónica con corticosteroides de ≥10 mg de prednisona por día o una dosis equivalente de otros corticosteroides antiinflamatorios o inmunosupresores para una enfermedad crónica.
• Alergia o hipersensibilidad a los componentes de la formulación de inavolisib o cualquier otro fármaco en estudio.
• Infección grave que requiera antibióticos IV dentro de los 7 días previos al Día 1 del Ciclo 1.
• Enfermedad pulmonar activa sintomática, incluida neumonitis.
• Historial de enfermedad inflamatoria intestinal activa (por ejemplo, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa).
• Los pacientes que actualmente reciben inmunosupresores para enfermedad inflamatoria intestinal (por ejemplo, sulfasalazina) se consideran que tienen enfermedad activa y, por lo tanto, no son elegibles.
• Cualquier inflamación intestinal activa (incluida diverticulitis).
• Cualquier condición ocular o intraocular concurrente (por ejemplo, retinopatía diabética) que, en opinión del investigador, requiera intervención médica o quirúrgica durante el período de estudio para prevenir o tratar la pérdida de visión que podría resultar de esa condición.
• Condiciones inflamatorias activas (por ejemplo, uveítis o vitritis) o infecciosas (por ejemplo, queratitis, escleritis o endoftalmitis) en cualquiera de los ojos o historial de uveítis idiopática o asociada a autoinmunidad en cualquiera de los ojos.
• Enfermedad sistémica grave no controlada actual (por ejemplo, enfermedad cardiovascular, pulmonar, metabólica o infecciosa clínicamente significativa) o cualquier otra enfermedad, disfunción pulmonar activa o no controlada, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que dé sospecha razonable de una enfermedad o condición que contraindique el uso de un fármaco en investigación, que pueda afectar la interpretación de los resultados, o que ponga al paciente en alto riesgo de complicaciones del tratamiento.