PIK3CA 돌연변이 진행성 자궁내막암에 대한 이나볼리시브: MITO END-4 (MITO END-4)

포함 기준:

• 연구 특정 절차 전에 서명한 동의서.
• 여성, 동의서 서명 시 만 18세 이상.
• 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 진행성, 재발성 또는 전이성 자궁내막암(자궁내막양, 장액성, 투명세포암, 암육종 또는 혼합 조직학) 진단을 받은 환자.
• 바이오마커 적격성: 아래 나열된 PIK3CA 돌연변이(a-m)를 문서화한 종양 조직 검사 결과; 단, 나열되지 않은 활성화 PIK3CA 돌연변이도 포함될 수 있으며, 연구 인구의 20%로 제한됨.

H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y G1049A/C/D/R/S E545A/D/G/K/L/Q/R/V E453A/D/G/K/Q/V E542A/D/G/K/Q/R/V K111N/R/E Q546E/H/K/L/P/R G106A/D/R/S/V N345D/H/I/K/S/T/Y G118D C420R R88Q M1043I/T/V

• 등록 시 관련 PIK3CA 돌연변이와 PTEN 유전자 상태, 각 변이 유전자의 상대적 대립유전자 빈도 변이(VAF)를 나타내는 보고서 데이터가 있어야 함. 가능한 경우 종양 조직의 국소 검사 결과는 환자의 국소 진행성 또는 전이성 질병 상태에서 나온 것이어야 함. 특히, PIK3CA 돌연변이 검출과 PTEN 분자 상태에 대한 지식은 선별에 필수적임.
• 모든 환자는 일차 수술/생검(화학요법 미치료 환자)의 파라핀 포매 블록과 새로 수집한 치료 전 혈액 샘플을 제출해야 함. 환자 등록 전에 스폰서가 샘플의 품질 관리 분석을 수행함. 적절한 종양 샘플을 가진 환자만 등록됨.
• 환자는 어떤 상황에서도 면역요법 유무에 관계없이 백금 기반 화학요법 후 또는 중에 진행되었어야 함. 특히, 신보조 또는 보조 요법으로 이전 백금 기반 화학요법을 받은 환자는 마지막 백금 치료 후 6개월 이내에 진행되었어야 함.
• 환자는 자궁내막암에 대해 이전 전신 치료를 4회 이하로 받았어야 함. 특히, 내분비 요법, PARP 억제제 또는 셀리넥소르 유지 요법은 전신 치료 라인으로 간주되지 않음.
• RECIST 1.1 기준 측정 가능한 표적 병변 최소 1개.
• 환자의 기대 수명이 ≥16주여야 함.
• 등록 28일 이내 ECOG 수행 상태 0~1.
• 자궁내막암의 분자 또는 면역조직화학적 분류에 따른 불일치 수복(MMR) 상태, 호르몬 수용체(에스트로겐 및 프로게스테론 수용체) 및 p53 상태와 같은 문서화된 마커.
• 환자는 경구 약물을 복용할 수 있어야 함.
• 환자는 아래 정의된 대로 정상 장기 및 골수 기능을 가져야 함:

혈색소 ≥9.0 g/dL, 지난 28일간 수혈 없음 절대 호중구 수(ANC) ≥1.5×10^9/L 아스파르테이트 아미노전이효소(AST)(혈청 글루탐산 옥살아세트산 트랜스아미나제(SGOT))/알라닌 아미노전이효소(ALT)(혈청 글루탐산 피루브산 트랜스아미나제(SGPT)) ≤기관 정상 상한치의 2.5배, 간 전이가 있는 경우 ≤정상 상한치의 5배 총 빌리루빈 <정상 상한치(ULN)의 1.5배(길버트병인 경우 <ULN의 3배).

• 환자는 Cockcroft-Gault 방정식 또는 24시간 소변 검사를 기반으로 추정된 크레아티닌 청소율(CrCL) ≥30 mL/min이어야 함: 추정 크레아티닌 청소율 = (140-나이[세]) × 체중(kg) / 혈청 크레아티닌(mg/dL) × 72 (× F) (여성의 경우 F=0.85).

중등도 신장 장애(CrCL 30~<60 mL/min) 환자의 이나볼리시브 권장 시작 용량은 6mg 경구 1일 1회.

INR 또는 PT aPTT/PTT ≤ULN의 1.5배, 참가자가 항응고제 치료를 받는 경우 PT 또는 PTT가 항응고제 의도 사용의 치료 범위 내에 있는 한 허용됨(INR 2.5~3.5×ULN 허용).

공복 혈당 ≤140 mg/dL 및 HbA1c <6.5%. 특히, 제2형 당뇨병 환자는 위 공복 혈당 및 HbA1C 기준을 충족하고 연구 치료 시작 2주 이상 단일 경구 항당뇨제를 안정 용량으로 복용 중인 경우 등록 가능. 인슐린 투여는 두 번째 약제로 간주되지 않음.

• 환자는 임신하지 않거나 수유 중이 아니며, 다음 조건 중 최소 하나를 충족하는 경우에만 참여 가능.

  1. 가임기 여성(WOCBP)이 아님. 가임기 여성은 초경 후, 폐경 후 상태(폐경 외 다른 원인 없이 12개월 연속 무월경)에 도달하지 않았고, 수술(난소, 난관 및/또는 자궁 제거) 또는 연구자의 판단에 따른 다른 원인(예: 뮐러관 무형성)으로 영구 불임이 아닌 경우.
  2. WOCBP이며, 고효율(연간 실패율 <1%), 사용자 의존도 낮은 피임법을 사용하거나 중재 기간 및 이나볼리시브 최종 투여 후 최소 1주 동안 이성 교제를 금하는 것을 선호하고 일상적인 생활 방식으로 삼음. 연구자는 연구 중재 첫 투여와 관련하여 피임법 실패 가능성(예: 비순응, 최근 시작)을 평가해야 함.
  3. WOCBP는 연구 중재 첫 투여 24시간 이내에 고감도 임신 검사(소변 또는 혈청) 음성이어야 함.

참고: 소변 검사가 음성으로 확인되지 않는 경우(예: 모호한 결과), 혈청 임신 검사가 필요함. 이 경우 혈청 임신 결과가 양성이면 참가자는 제외됨.

• 예정된 방문, 치료 계획, 검사 및 기타 시험 절차 준수 의지 및 능력.

제외 기준:

• 다음 조직학을 가진 자궁내막 종양: 편평세포암, 육종.
• 국소 진행성 또는 전이성 설정에서 PI3K, AKT 또는 mTOR 억제제 또는 PI3K/AKT/mTOR 경로 억제 메커니즘을 가진 약제로 이전 치료.
• 제1형 당뇨병 병력 및 공복 혈당 >140 mg/dL 및 HbA1C ≥6.5%인 제2형 당뇨병 환자, 및/또는 2개 이상의 항당뇨제가 필요한 환자는 제외됨.
• 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 양성으로 알려진 대상자.

• 활성 간염(즉, B형 또는 C형 간염)으로 알려진 환자

  1. 활성 B형 간염 바이러스(HBV)는 알려진 양성 HBV 표면 항원(HBsAg) 결과로 정의됨. 과거 또는 해결된 HBV 감염(B형 간염 코어 항체 존재 및 HBsAg 부재로 정의) 환자는 적격
  2. C형 간염 바이러스(HCV) 항체 양성 환자는 중합효소 연쇄 반응에서 HCV RNA가 음성인 경우에만 적격.
• 경구 투여 약물을 삼킬 수 없는 환자 및 위장관 흡수 장애 또는 이나볼리시브 흡수에 방해가 될 수 있는 기타 상태가 있는 환자.
• 연구 치료 3주 이내에 전신 화학요법 또는 방사선 요법(완화 목적 제외)을 받은 환자.
• 연구 치료 시작 28일 이내 주요 수술 및 환자는 주요 수술의 효과에서 회복되었어야 함. 참고: 주요 수술 후 적절한 상처 치유는 경과 시간과 무관하게 임상적으로 평가되어야 함.
• 연구 치료 첫 투여 7일 이내 소수술.
• 환자는 수술에서 충분히 회복되어야 하며, 적절한 상처 치유 포함.
• 알려진 미치료 중추신경계 전이 및/또는 암성 수막염. 이전 치료된 뇌 전이 환자는 방사선학적으로 안정적(즉, 진행 증거 없음)으로 최소 4주간 반복 영상으로 확인되고(참고: 반복 영상은 연구 선별 중 수행됨), 임상적으로 안정적이며 연구 중재 첫 투여 14일 전부터 스테로이드 치료 필요 없을 경우 참여 가능.
• 기타 악성종양, 완치 치료 후 5년 이상 질병 증거 없음 제외: 적절히 치료된 비흑색종 피부암, 완치 치료된 자궁경부 상피내암, 유관 상피내암(DCIS).
• 무작위 배정 4주 이내 다른 연구용 의약품 임상시험 참여.
• 안면 홍조, 탈모, 2등급 말초 신경병증 제외, 다른 항암 치료 요법의 독성에서 충분히 회복되지 않은 대상자.
• 중요한 심혈관 장애: 뉴욕심장협회(NYHA) II급 이상 울혈성 심부전 병력, 불안정 협심증, 관상동맥질환, 심근경색, 연구 약물 첫 투여 12개월 이내 뇌졸중, 또는 혈역학적 불안정과 관련된 부정맥. 의학적으로 조절된 부정맥은 허용됨.
• 선천성 장 QT 증후군 또는 Fridericia 공식으로 보정된 QT 간격 >470 ms(최소 30분 간격 두 번 이상 ECG로 확인), 또는 갑작스러운 불명사 또는 장 QT 증후군 가족력.
• 임상적으로 의미 있는 전해질 이상(예: 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증, 저칼슘혈증).
• 만성 질환에 대해 프레드니손 10mg/일 이상 또는 기타 항염증 코르티코스테로이드 또는 면역억제제 동등 용량의 만성 코르티코스테로이드 요법.
• 이나볼리시브 또는 연구 중 다른 약제의 성분에 대한 알레르기 또는 과민반응.
• 주기 1 1일 7일 이내 정맥 항생제가 필요한 심각한 감염.
• 폐렴을 포함한 증상성 활성 폐질환.
• 염증성 장질환(예: 크론병 또는 궤양성 대장염) 병력 또는 활동성.
• 현재 염증성 장질환에 대해 면역억제제(예: 설파살라진)를 받는 환자는 활동성 질환으로 간주되어 부적격.
• 활성 장염증(게실염 포함).
• 연구자의 판단에 따라 연구 기간 동안 의학적 또는 외과적 중재가 필요하여 해당 상태로 인한 시력 손실을 예방하거나 치료해야 하는 동시 안 또는 안내 상태(예: 당뇨병성 망막병증).
• 한쪽 또는 양쪽 눈의 활성 염증성(예: 포도막염 또는 유리체염) 또는 감염성(예: 각막염, 공막염, 또는 안내염) 상태, 또는 한쪽 또는 양쪽 눈의 특발성 또는 자가면역 관련 포도막염 병력.
• 현재 심각하고 조절되지 않은 전신 질환(예: 임상적으로 의미 있는 심혈관, 폐, 대사, 또는 감염성 질환) 또는 기타 질환, 활동성 또는 조절되지 않은 폐 기능 장애, 대사 장애, 신체 검사 소견, 또는 임상 검사 소견으로 인해 연구용 약제 사용이 금기되는 질환이나 상태가 의심되거나, 결과 해석에 영향을 미치거나, 환자가 치료 합병증으로 고위험에 처함.