Inavolisib w zaawansowanym raku endometrium z mutacją PIK3CA: MITO END-4 (MITO END-4)

Kryteria włączenia:

• Podpisana świadoma zgoda przed jakimikolwiek procedurami specyficznymi dla badania.
• Kobiety w wieku ≥ 18 lat w momencie podpisania świadomej zgody.
• Pacjentki z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym rozpoznaniem zaawansowanego, nawrotowego lub przerzutowego raka endometrium (endometrioidalnego, surowiczego, z jasnych komórek, rakomięsaka lub mieszanej histologii).
• Kwalifikacja biomarkerowa: ważne wyniki badania tkanki guza dokumentujące mutacje PIK3CA wymienione poniżej (a-m); jednak aktywujące mutacje PIK3CA niewymienione również mogą być uwzględnione, z limitem do 20% populacji badania.

H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y G1049A/C/D/R/S E545A/D/G/K/L/Q/R/V E453A/D/G/K/Q/V E542A/D/G/K/Q/R/V K111N/R/E Q546E/H/K/L/P/R G106A/D/R/S/V N345D/H/I/K/S/T/Y G118D C420R R88Q M1043I/T/V

• Dane z raportów wskazujące na odpowiednią mutację PIK3CA, status genu PTEN oraz względną częstość alleli (VAF) dla każdego zmienionego genu muszą być dostępne przy rekrutacji. Lokalne wyniki badań z tkanki guza powinny pochodzić z miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego stanu choroby pacjentki, jeśli to możliwe. W szczególności wykrycie PIK3CAm w połączeniu ze znajomością statusu molekularnego PTEN jest obowiązkowe dla badań przesiewowych.
• Wszystkie pacjentki muszą dostarczyć blok parafinowy z pierwotnej operacji/biopsji (pacjentki nieleczone chemioterapią) oraz świeżo pobrane próbki krwi przed leczeniem. Analizę kontroli jakości próbek przeprowadzi Sponsor przed rekrutacją pacjentki. Tylko pacjentki z odpowiednią próbką guza zostaną włączone.
• Pacjentki muszą mieć progresję po lub w trakcie chemioterapii opartej na platynie z immunoterapią lub bez niej w dowolnym ustawieniu. W szczególności pacjentki otrzymujące wcześniejszą chemioterapię opartą na platynie w ustawieniu neoadiuwantowym lub adiuwantowym muszą mieć progresję w ciągu 6 miesięcy od ostatniej terapii platyną.
• Pacjentki nie mogły otrzymać więcej niż 4 wcześniejsze terapie systemowe na raka endometrium. W szczególności terapie endokrynologiczne, leczenie podtrzymujące inhibitorem PARP lub selinexorem nie są liczone jako linia terapii systemowej.
• Co najmniej 1 mierzalna zmiana docelowa według RECIST 1.1.
• Pacjentki muszą mieć oczekiwaną długość życia ≥ 16 tygodni.
• Stan sprawności ECOG 0 do 1 w ciągu 28 dni od rekrutacji.
• Udokumentowane markery, takie jak status naprawy niezgodności (MMR), receptory hormonalne (estrogenu i progesteronu) oraz status p53 zgodnie z molekularną lub immunohistochemiczną klasyfikacją EC.
• Pacjentka musi być w stanie przyjmować leki doustnie.
• Pacjentki muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku kostnego, mierzoną jak zdefiniowano poniżej:

Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 28 dni, bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 10⁹/L, aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT)) / aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronowa w surowicy (SGPT)) ≤ 2,5 x górna granica normy instytucjonalnej, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w takim przypadku muszą być ≤ 5x ULN, całkowita bilirubina < 1,5 x górna granica normy (ULN) (< 3 x ULN w przypadku choroby Gilberta).

• Pacjentki muszą mieć klirens kreatyniny (CrCL) szacowany na ≥30 mL/min przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta lub na podstawie 24-godzinnego testu moczu: Szacowany klirens kreatyniny = (140-wiek [lata]) x masa ciała (kg) / stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dL) x 72 (x F) (gdzie F=0,85 dla kobiet).

Zalecana dawka początkowa inawolisibu dla pacjentek z umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek (CrCL 30 do <60 mL/min) wynosi 6 mg doustnie raz dziennie.

INR lub PT aPTT/PTT ≤1,5 × ULN, chyba że uczestnik otrzymuje terapię przeciwzakrzepową, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów (dozwolone INR między 2,5 a 3,5 x ULN).

Glukoza na czczo ≤140 mg/dL i HbA1c <6,5%. W szczególności pacjentki z cukrzycą typu 2 kwalifikują się do rekrutacji, pod warunkiem że spełniają powyższe kryteria dotyczące glukozy na czczo i HbA1c oraz są na stabilnej dawce nie więcej niż jednego doustnego leku przeciwcukrzycowego przez ≥2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w badaniu. Podawanie insuliny nie powinno być liczone jako drugi lek.

• Pacjentki kwalifikują się do udziału tylko wtedy, gdy nie są w ciąży ani nie karmią piersią, oraz spełniają co najmniej jeden z poniższych warunków.

  1. Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP). Kobieta uznawana jest za w wieku rozrodczym, jeśli jest po menarche, nie osiągnęła stanu pomenopauzalnego (12 miesięcy ciągłego braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie jest trwale niepłodna z powodu operacji (tj. usunięcia jajników, jajowodów i/lub macicy) lub innej przyczyny określonej przez badacza (np. agenezja Müllera).
  2. Jest WOCBP i stosuje wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (ze wskaźnikiem niepowodzenia <1% rocznie), o niskiej zależności od użytkownika, lub powstrzymuje się od stosunków heteroseksualnych jako preferowany i zwyczajowy styl życia w okresie interwencji oraz przez co najmniej 1 tydzień po ostatniej dawce inawolisibu. Badacz powinien ocenić potencjał niepowodzenia metody antykoncepcji (tj. nieprzestrzeganie, niedawno rozpoczęta) w odniesieniu do pierwszej dawki interwencji badawczej.
  3. WOCBP musi mieć ujemny, wysoce czuły test ciążowy (moczowy lub surowiczy) w ciągu 24 godzin przed pierwszą dawką interwencji badawczej.

Uwaga: Jeśli test moczowy nie może zostać potwierdzony jako ujemny (np. niejednoznaczny wynik), wymagany jest test ciążowy z surowicy. W takich przypadkach uczestnik musi zostać wykluczony z udziału, jeśli wynik testu ciążowego z surowicy jest dodatni.

• Gotowość i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badania.

Kryteria wykluczenia:

• Guzy endometrium o następujących histologiach: raki płaskonabłonkowe, mięsaki.
• Wcześniejsze leczenie w ustawieniu miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym jakimkolwiek inhibitorem PI3K, AKT lub mTOR lub jakimkolwiek środkiem, którego mechanizm działania polega na hamowaniu szlaku PI3K/AKT/mTOR.
• Jakakolwiek historia cukrzycy typu 1 i pacjentki z cukrzycą typu 2 z glukozą na czczo >140 i HbA1C ≥6,5%, i/lub te, które wymagają 2 lub więcej leków przeciwcukrzycowych, powinny być wykluczone.
• Osoby znane jako pozytywne w kierunku wirusa niedoboru odporności (HIV).

• Pacjentki ze znanym aktywnym zapaleniem wątroby (tj. wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C)

  1. Aktywny wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) definiuje się jako znany dodatni wynik antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg). Pacjentki z przebytym lub wyleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciała przeciwko rdzeniowi HBV i brak HBsAg) kwalifikują się.
  2. Pacjentki pozytywne na przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na RNA HCV.
• Pacjentki niezdolne do połykania leków podawanych doustnie oraz pacjentki z zaburzeniami wchłaniania w przewodzie pokarmowym lub jakimkolwiek innym stanem, który może zakłócać wchłanianie inawolisibu.
• Pacjentki otrzymujące jakąkolwiek chemioterapię systemową lub radioterapię (z wyjątkiem powodów paliatywnych) w ciągu 3 tygodni przed leczeniem w badaniu.
• Duży zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia w badaniu, a pacjentki muszą wyzdrowieć z jakichkolwiek skutków dużego zabiegu. Uwaga: Prawidłowe gojenie się ran po dużym zabiegu musi być ocenione klinicznie, niezależnie od czasu upływającego dla kwalifikowalności.
• Drobne zabiegi chirurgiczne < 7 dni przed pierwszą dawką leczenia w badaniu.
• Pacjentki muszą wystarczająco wyzdrowieć z operacji, w tym z prawidłowym gojeniem się ran.
• Znane nieleczone przerzuty do OUN i/lub oponiak rakopodobny. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć, pod warunkiem że są stabilni radiologicznie (tj. bez dowodów progresji) przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym obrazowaniu (Uwaga: Powtórne obrazowanie powinno być wykonane podczas badań przesiewowych w badaniu.), stabilni klinicznie i bez wymogu leczenia steroidami przez co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką interwencji badawczej.
• Inny nowotwór złośliwy, chyba że leczony radykalnie bez dowodów choroby przez ≥5 lat, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego raka skóry innego niż czerniak, radykalnie leczonego raka in situ szyjki macicy, raka przewodowego in situ (DCIS).
• Uczestnictwo w innym badaniu klinicznym z badanym produktem leczniczym w ciągu 4 tygodni przed randomizacją.
• Osoby, które nie wyzdrowiały odpowiednio z jakiejkolwiek toksyczności z innych schematów leczenia przeciwnowotworowego, z wyjątkiem uderzeń gorąca, łysienia i neuropatii obwodowej stopnia 2.
• Znaczne upośledzenie sercowo-naczyniowe: historia zastoinowej niewydolności serca większej niż klasa II według New York Heart Association (NYHA), niestabilna dławica piersiowa, choroba wieńcowa, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu w ciągu 12 miesięcy od pierwszej dawki leku badawczego lub arytmia serca związana z niestabilnością hemodynamiczną. Medycznie kontrolowana arytmia byłaby dozwolona.
• Wrodzony zespół długiego QT lub odstęp QT skorygowany za pomocą wzoru Fridericii > 470 ms wykazany przez co najmniej dwa EKG w odstępie >30 minut, lub rodzinna historia nagłej niewyjaśnionej śmierci lub zespołu długiego QT.
• Klinicznie istotne zaburzenia elektrolitowe (np. hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia).
• Przewlekła terapia kortykosteroidami w dawce ≥10 mg prednizonu dziennie lub równoważnej dawki innych przeciwzapalnych kortykosteroidów lub immunosupresantów na chorobę przewlekłą.
• Alergia lub nadwrażliwość na składniki formulacji inawolisibu lub jakiegokolwiek innego badanego leku.
• Poważna infekcja wymagająca antybiotyków dożylnych w ciągu 7 dni przed Dniem 1 Cyklu 1.
• Objawowa aktywna choroba płuc, w tym zapalenie płuc.
• Historia lub aktywne zapalne choroby jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego).
• Pacjentki obecnie otrzymujące immunosupresanty na zapalną chorobę jelit (np. sulfasalazynę) są uważane za mające aktywną chorobę i dlatego są niekwalifikujące.
• Jakiekolwiek aktywne zapalenie jelit (w tym uchyłkowatość).
• Jakikolwiek współistniejący stan oczny lub wewnątrzgałkowy (np. retinopatia cukrzycowa), który, w opinii badacza, wymagałby interwencji medycznej lub chirurgicznej w okresie badania, aby zapobiec lub leczyć utratę wzroku, która mogłaby wyniknąć z tego stanu.
• Aktywne stany zapalne (np. zapalenie błony naczyniowej lub ciała szklistego) lub zakaźne (np. zapalenie rogówki, twardówki lub wnętrza gałki ocznej) w którymkolwiek oku lub historia idiopatycznego lub autoimmunologicznego zapalenia błony naczyniowej w którymkolwiek oku.
• Obecna ciężka, niekontrolowana choroba ogólnoustrojowa (np. klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, płucna, metaboliczna lub zakaźna) lub jakiekolwiek inne choroby, aktywne lub niekontrolowane zaburzenia czynności płuc, zaburzenia metaboliczne, wyniki badania fizykalnego lub wyniki badań laboratoryjnych dające uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który przeciwwskazuje stosowanie badanego leku, może wpływać na interpretację wyników lub naraża pacjentkę na wysokie ryzyko powikłań leczenia.