针对胚系RUNX1相关血液系统恶性肿瘤参与者的II期半相合造血干细胞移植

• 纳入标准：

• 受影响的参与者（受者）

  • 根据ClinVar（nih.gov）定义，具有有害或疑似有害（定义为具有RUNX1表型的P/LP或VUS）的生殖系RUNX1突变史
  • 经组织学确认的髓系恶性肿瘤——急性或慢性白血病（首选骨髓原始细胞<5%）或骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤（MDS/MPN）（首选骨髓原始细胞<10%）。 参与者可接受本研究治疗以达到首选原始细胞阈值。 疾病反应不佳或复发的参与者仍有资格，并可继续参与，因为移植物抗白血病（GVL）效应可能实现治愈（100）。

需要标准治疗以准备进行造血细胞移植（HCT）的受试者，如可能，应理想地在缓解期转诊至本研究。 然而，有时在HCT评估期间疾病状态发生变化，有必要在HCT评估期间通过给予标准治疗来建立疾病控制。 如果根据NIH主要研究者的临床判断，在NIH外进行针对基础疾病的持续治疗不符合受试者的最佳利益，则受试者可在开始研究阶段之前，在本方案中接受针对其基础血液恶性肿瘤的标准治疗，作为HCT的过渡。 如果明显受试者无法进行HCT，则必须退出研究。 接受标准治疗的受试者将被告知该治疗、相关风险、潜在益处、替代治疗方案以及在研究方案外其他地方接受相同治疗的可行性。

• 拥有单倍体相合供者（仅HLA匹配）。
• 年龄≥4岁且≤70岁
• 卡氏（≥16岁）或兰氏（<16岁）评分≥60%
• 对于人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的参与者，参与者必须接受有效的抗逆转录病毒治疗，无不受控制的机会性感染，并经由移植感染性疾病咨询批准。 为这些参与者考虑具有CCR5(delta)32纯合性的供者。
• 对于有慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染证据的个体，如适用，HBV病毒载量（VL）必须在抑制治疗下检测不到。
• 有丙型肝炎病毒（HCV）感染史的参与者必须已接受治疗并治愈。 目前正在接受治疗的活跃HCV感染参与者必须具有检测不到的HCV VL。

• 避孕要求如下：

  ---有生育能力的女性（WOCBP）必须同意在研究开始时及预处理后和/或移植后12个月内使用高效避孕措施（激素、宫内节育器[IUD]、禁欲、手术绝育）。

• 能生育的男性必须同意在研究开始时及移植后12个月内或如果未进行移植则在预处理后4个月内使用有效避孕方法（屏障、手术绝育、禁欲）。 我们还将建议能生育的男性与能生育的伴侣要求其伴侣采取高效避孕措施（激素、IUD、手术绝育）。 能生育的男性在同一期间内不得冷冻或捐赠精子。
• 哺乳期参与者必须愿意在研究期间及移植后12个月内或如果未进行移植则在预处理后1周内停止哺乳。
• 愿意在移植后至少100天内留在NIH医院，或如果出院，则住在NIH附近（30分钟车程），如有并发症则更长时间。 参与者必须承诺在移植后前100天内有一名成年护理人员陪同。

• 参与者或父母/监护人/法定授权代表必须能够理解并愿意签署书面知情同意书。

  -适用于清髓性预处理（MAC）的受者的附加标准

• 年龄≤65岁
• HCT-CI<4
• 肺功能测试（PFTs）：第一秒用力呼气容积（FEV1）和校正后一氧化碳弥散量（DLCO）≥66%，无静息时呼吸困难或需氧。 如果年龄太小无法配合PFTs，必须在室内空气中氧饱和度≥92%且无静息时呼吸困难。
• 通过超声心动图（ECHO）或多门控采集（MUGA）扫描测得左心室射血分数（LVEF）≥50%（101）

• 受者必须具有如下定义的足够器官功能：

  • 总胆红素<1.5倍机构正常值上限（iULN）（除非吉尔伯特病、溶血）
  • 天冬氨酸氨基转移酶（AST）/丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5倍iULN（除非与治疗相关且经与国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所[NIDDK]讨论后将改善）

  • 肌酐在机构正常范围内，或对于肌酐水平高于机构正常的个体，24小时尿或计算肌酐清除率≥60 mL/min/1.73 m^2（使用慢性肾脏病流行病学合作[CKD-EPI]方程计算）

    • 适用于减低强度预处理（RIC）的受者的附加标准
• 年龄≤70岁
• PFTs：FEV1和DLCO≥50%，无静息时呼吸困难或需氧。 如果年龄太小无法配合PFTs，必须在室内空气中氧饱和度≥92%且无静息时呼吸困难
• 在造血干细胞移植（HSCT）前2个月内通过ECHO或MUGA测得LVEF≥40%（儿童肿瘤学组[COG]标准）。

• 受者必须具有如下定义的足够器官功能：

  • 总胆红素<2.5倍iULN（除非吉尔伯特病、溶血）
  • AST/ALT<3.5倍iULN（除非与治疗相关且经与NIDDK讨论后将改善）

  • 肌酐在机构正常范围内，或对于肌酐水平高于机构正常的个体，24小时尿或计算肌酐清除率≥50 mL/min/1.73 m^2（使用CKD-EPI方程计算）

    • 未受影响的参与者

• 单倍体相合供者

  ---年龄≥4岁

• 参与者或父母/监护人必须能够理解并愿意签署书面知情同意书。

• 未受影响的家庭成员

  • 年龄≥18岁
  • 如果参与者是受者的血亲，参与者必须通过分子检测为RUNX1突变阴性
  • 参与者必须能够理解并愿意签署书面知情同意书。

排除标准：

-所有参与者

• 正在接受除病毒特异性T细胞（VST）外的任何研究药物的受者
• 活跃的非血液系统恶性肿瘤
• 对研究中使用的药物具有相似化学或生物成分的化合物过敏史。
• 有以下心脏状况的参与者：症状性充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常（除非心房颤动经心脏病学咨询批准）
• 无法在家中获得医疗护理的参与者。
• 筛查时血清或尿液β-人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）检测阳性
• 通过病史、体格检查和实验室研究评估的未受控制的并发疾病，或会限制对研究要求的依从性、结果解释或可能增加参与者风险的情况