Fase II haploidentisk hematopoietisk stamcelle-transplantasjon for deltakere med germline RUNX1-assosierte hematologiske maligniteter

• INNKLUSJONSKRITERIER:

• Berørte deltakere (Mottakere)

  • Historikk med skadelig eller mistenkt skadelig (definert som P/LP eller VUS med RUNX1-fenotype) germline RUNX1-mutasjon som definert av ClinVar (nih.gov)
  • Histologisk bekreftelse av en myeloid malignitet - akutt eller kronisk leukemi (<5% benmargsblaster foretrukket) eller myelodysplastisk syndrom/myeloproliferativ neoplasi (MDS/MPN) (<10% benmargsblaster foretrukket). Deltakere kan bli behandlet i denne studien for å oppnå foretrukne blastgrenser. Deltakere med dårlig responsiv eller tilbakevendende sykdom forblir kvalifisert og kan fortsette da graft-versus-leukemi (GVL)-effekten kan produsere helbredelser (100).

Deltakere som krever standardbehandlinger for å forberede seg til HCT bør ideelt sett henvises til denne studien i remisjon, hvis mulig. Imidlertid endres noen ganger sykdomsstatus under evaluering for HCT, og det er nødvendig å etablere sykdomskontroll gjennom administrering av standardbehandlinger under evaluering for HCT. Hvis pågående behandling for den underliggende sykdommen utenfor NIH ikke er i deltakerens beste interesse i henhold til NIH PIs kliniske vurdering, kan deltakeren motta standardbehandling for sin underliggende hematologiske malignitet som en bro til HCT i denne protokollen, før start av forskningsfasen av studien. Hvis det blir tydelig at deltakeren ikke vil kunne fortsette til HCT, må han/hun avslutte studien. Deltakere som mottar standardbehandling vil bli informert om behandlingen, tilknyttede risikoer, potensielle fordeler, alternativer til den foreslåtte behandlingen, og muligheten for å motta samme behandling andre steder, utenfor en forskningsprotokoll.

• Tilgjengelighet av en haploidentisk donor (kun HLA-match).
• Alder >= 4 og <= 70 år
• Karnofsky (>=16 år) eller Lansky (<16 år) >=60%
• For menneskelig immunsviktvirus (HIV)-infiserte deltakere, må deltakeren være på effektiv antiretroviral terapi, uten ukontrollert opportunistisk infeksjon og ha godkjenning via Transplant Infectious Disease-konsultasjon. Vurder donor med CCR5(delta)32 homozygositet for disse deltakerne.
• For individer med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV viral load (VL) være udetekterbar på undertrykkende terapi, hvis indikert.
• Deltakere med en historikk av hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og kurert. Deltakere med aktiv HCV-infeksjon som for tiden er under behandling må ha en udetekterbar HCV VL.

• Prevensjon som følger:

  ---Kvinner i barnedyrkende alder (WOCBP) må samtykke til å bruke svært effektiv prevensjon (hormonell, intrauterinn spiral [IUD], avholdenhet, kirurgisk sterilering) ved studiestart og opp til og 12 måneder etter kondisjonering og/eller etter transplantasjon.

• Menn som kan få barn må samtykke til å bruke en effektiv prevensjonsmetode (barriere, kirurgisk sterilering, avholdenhet) ved studiestart og opp til 12 måneder etter transplantasjon eller 4 måneder etter kondisjonering hvis transplantasjon ikke utføres. Vi vil også anbefale menn som kan få barn med partnere som kan føde barn å be partnerne sine om å være på svært effektiv prevensjon (hormonell, IUD, kirurgisk sterilering). Menn som kan få barn må ikke fryse eller donere sperm i samme periode.
• Deltakere som ammer må være villige til å avslutte amming under studien og i 12 måneder etter transplantasjon eller 1 uke etter kondisjonering hvis transplantasjon ikke utføres.
• Villighet til å forbli på NIH-sykehuset eller, hvis utskrevet, bo nær NIH (30 minutters kjøring), i minst 100 dager etter transplantasjon eller lengre hvis det er komplikasjoner. Deltakerne må forplikte seg til å ha en voksen omsorgsperson med seg de første 100 dagene etter transplantasjonen

• Deltakere eller forelder/verge/lovlig autorisert representant må kunne forstå og være villig til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

  -Ytterligere kriterier for mottakere egnet for MAC

• Alder <= 65 år
• HCT-CI <4
• Lungefunksjonstester (PFTs): Tvungen ekspiratorisk volum i første sekund (FEV1) og justert diffusjonskapasitet for karbonmonoksid (DLCO) >=66%, uten dyspné i hvile eller oksygenbehov. Hvis for ung til å samarbeide med PFTs, må ha >=92% oksygenmetning på romluft og ingen dyspné i hvile.
• Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) >=50% ved ekkokardiogram (ECHO) eller Multigated Acquisition (MUGA)-skanning (101)

• Mottakere må ha tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor:

  • Total bilirubin <1.5 x institusjonell øvre normalgrense (iULN) (med mindre Gilberts sykdom, hemolyse)
  • Aspartataminotransferase (AST) / Alaninaminotransferase (ALT) <=2.5 x iULN (med mindre behandlingsrelatert og vil forbedres i diskusjon med National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases [NIDDK])

  • Kreatinin innenfor normale institusjonelle grenser eller 24-timers urin eller beregnet kreatininklarering >=60 mL/min/1.73 m^2 for individer med kreatininnivåer over institusjonell normal (beregnet ved hjelp av Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]-ligningen)

    • Ytterligere kriterier for mottakere egnet for RIC
• Alder <=70 år
• PFTs: FEV1 og DLCO >=50%, uten dyspné i hvile eller oksygenbehov. Hvis for ung til å samarbeide med PFTs, må ha >=92% oksygenmetning på romluft og ingen dyspné i hvile
• LVEF >=40% ved ECHO eller MUGA innhentet innen 2 måneder av HSCT (Children's Oncology Group [COG]-kriterier).

• Mottakere må ha tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor:

  • Total bilirubin <2.5 x iULN (med mindre Gilberts sykdom, hemolyse)
  • AST/ALT <3.5 x iULN (med mindre behandlingsrelatert og vil forbedres i diskusjon med NIDDK)

  • Kreatinin innenfor normale institusjonelle grenser eller 24-timers urin eller beregnet kreatininklarering >=50 mL/min/1.73 m^2 for individer med kreatininnivåer over institusjonell normal (beregnet ved hjelp av CKD-EPI-ligningen)

    • Uberørte deltakere

• Haploidentiske donorer

  ---Alder >=4 år

• Deltakere eller forelder/verge må kunne forstå og være villig til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

• Uberørte familiemedlemmer

  • Alder >=18 år
  • Hvis deltakeren er en blodslektning av mottakeren, må deltakeren være negativ for RUNX1-mutasjoner ved molekylær testing
  • Deltakere må kunne forstå og være villig til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

EKSKLUSJONSKRITERIER:

-Alle deltakere

• Mottakere som mottar noe forsøkspreparat unntatt virusspesifikke T-celler (VST)
• Aktive ikke-hematologiske maligniteter
• Historikk med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser av lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som legemidlene brukt i studien.
• Deltakere med følgende hjerteforhold: symptomatisk kongestivt hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjerterytmeforstyrrelser (unntatt atrieflimmer hvis godkjent av kardiologikonsultasjon)
• Deltakere uten tilgang til medisinsk behandling hjemme.
• Positivt serum eller urin beta-human chorionic gonadotropin (beta-hCG)-test ved screening
• Ukontrollert samtidig sykdom evaluert ved historikk, fysisk undersøkelse og laboratoriestudier eller situasjoner som vil begrense samsvar med studiekrav, tolkning av resultater eller som kan øke risikoen for deltakeren