Fase II Haploïdentieke hematopoëtische stamceltransplantatie voor deelnemers met hematologische maligniteiten geassocieerd met germline RUNX1

• INCLUSIECRITERIA:

• Getroffen deelnemers (Ontvangers)

  • Geschiedenis van schadelijke of vermoedelijk schadelijke (gedefinieerd als P/LP of VUS met RUNX1-fenotype) kiembaan RUNX1-mutatie zoals gedefinieerd door ClinVar (nih.gov)
  • Histologische bevestiging van een myeloïde maligniteit - acute of chronische leukemie (<5% beenmergblasten bij voorkeur) of myelodysplastisch syndroom/myeloproliferatieve neoplasie (MDS/MPN) (<10% beenmergblasten bij voorkeur). Deelnemers kunnen voor deze studie behandeld worden om de gewenste blastendrempels te bereiken. Deelnemers met slecht reagerende of recidiverende ziekte blijven in aanmerking en kunnen doorgaan omdat het graft-versus-leukemie (GVL)-effect genezing kan bewerkstelligen (100).

Patiënten die standaardtherapieën nodig hebben ter voorbereiding op HCT moeten bij voorkeur in remissie naar deze studie worden verwezen, indien mogelijk. Soms verandert de ziektestatus echter tijdens evaluatie voor HCT en is het noodzakelijk om ziektecontrole te bereiken via toediening van standaardtherapieën tijdens evaluatie voor HCT. Als voortdurende therapie voor de onderliggende ziekte buiten het NIH niet in het beste belang is van de patiënt volgens het klinisch oordeel van de NIH-hoofdonderzoeker, dan kan de patiënt standaardbehandeling voor zijn/haar onderliggende hematologische maligniteit ontvangen als overbrugging naar HCT volgens dit protocol, voordat de onderzoeksfase van de studie start. Als duidelijk wordt dat de patiënt niet kan doorgaan naar HCT, dan moet hij/zij de studie verlaten. Patiënten die standaardtherapie ontvangen, worden geïnformeerd over de therapie, bijbehorende risico's, potentiële voordelen, alternatieven voor de voorgestelde therapie, en de mogelijkheid om dezelfde behandeling elders te ontvangen, buiten een onderzoeksprotocol om.

• Beschikbaarheid van een haplo-identieke donor (alleen HLA-match).
• Leeftijd >= 4 en <= 70 jaar
• Karnofsky (>=16 jaar) of Lansky (<16 jaar) >=60%
• Voor deelnemers met hiv-infectie moet de deelnemer effectieve antiretrovirale therapie gebruiken, zonder ongecontroleerde opportunistische infectie en goedkeuring hebben via Transplant Infectious Disease-consultatie. Overweeg voor deze deelnemers een donor met CCR5(delta)32-homozygote status.
• Voor personen met bewijs van chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie moet de HBV-virale lading (VL) ondetecteerbaar zijn onder suppressieve therapie, indien geïndiceerd.
• Deelnemers met een geschiedenis van hepatitis C-virus (HCV)-infectie moeten behandeld en genezen zijn. Deelnemers met actieve HCV-infectie die momenteel behandeling ondergaan moeten een ondetecteerbare HCV VL hebben.

• Anticonceptie als volgt:

  ---Vrouwen met kinderwens (WOCBP) moeten instemmen met het gebruik van hoogeffectieve anticonceptie (hormonaal, spiraaltje [IUD], onthouding, chirurgische sterilisatie) bij studiestart en tot en met 12 maanden na conditionering en/of na transplantatie.

• Mannen die kinderen kunnen verwekken moeten instemmen met het gebruik van een effectieve anticonceptiemethode (barrière, chirurgische sterilisatie, onthouding) bij studiestart en tot 12 maanden na transplantatie of 4 maanden na conditionering als transplantatie niet wordt uitgevoerd. We raden ook aan dat mannen die kinderen kunnen verwekken met partners die kinderen kunnen dragen, hun partners vragen om hoogeffectieve anticonceptie (hormonaal, IUD, chirurgische sterilisatie). Mannen die kinderen kunnen verwekken mogen gedurende dezelfde periode geen sperma invriezen of doneren.
• Borstvoedende deelnemers moeten bereid zijn om borstvoeding te staken tijdens de studie en gedurende 12 maanden na transplantatie of 1 week na conditionering als transplantatie niet wordt uitgevoerd.
• Bereidheid om in het NIH-ziekenhuis te blijven of, indien ontslagen, dicht bij het NIH te blijven (30 minuten rijden), gedurende minimaal 100 dagen na transplantatie of langer bij complicaties. De deelnemers moeten zich ertoe verbinden een volwassen mantelzorger bij zich te hebben gedurende de eerste 100 dagen na de transplantatie

• Deelnemers of ouder/voogd/wettelijk vertegenwoordiger moeten in staat zijn om een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier te begrijpen en te ondertekenen.

  -Aanvullende criteria voor ontvangers geschikt voor MAC

• Leeftijd <= 65 jaar
• HCT-CI <4
• Longfunctietesten (PFT's): Geforceerd expiratoir volume in de eerste seconde (FEV1) en gecorrigeerde diffusiecapaciteit van koolmonoxide (DLCO) >=66%, zonder dyspneu in rust of zuurstofbehoefte. Indien te jong om mee te werken aan PFT's, moet zuurstofsaturatie >=92% op kamertucht zijn en geen dyspneu in rust.
• Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) >=50% door echocardiogram (ECHO) of Multigated Acquisition (MUGA)-scan (101)

• Ontvangers moeten adequate orgaanfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd:

  • Totaal bilirubine <1,5 x institutionele bovengrens van normaal (iULN) (tenzij ziekte van Gilbert, hemolyse)
  • Aspartaataminotransferase (AST) / Alanineaminotransferase (ALT) <=2,5 x iULN (tenzij therapiegerelateerd en zal verbeteren in overleg met het National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases [NIDDK])

  • Creatinine binnen normale institutionele grenzen of 24-uurs urine of berekende creatinineklaring >=60 mL/min/1,73 m^2 voor personen met creatininespiegels boven institutioneel normaal (berekend met de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]-vergelijking)

    • Aanvullende criteria voor ontvangers geschikt voor RIC
• Leeftijd <=70 jaar
• PFT's: FEV1 en DLCO >=50%, zonder dyspneu in rust of zuurstofbehoefte. Indien te jong om mee te werken aan PFT's, moet zuurstofsaturatie >=92% op kamertucht zijn en geen dyspneu in rust
• LVEF >=40% door ECHO of MUGA verkregen binnen 2 maanden voor HSCT (Children's Oncology Group [COG]-criteria).

• Ontvangers moeten adequate orgaanfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd:

  • Totaal bilirubine <2,5 x iULN (tenzij ziekte van Gilbert, hemolyse)
  • AST/ALT <3,5 x iULN (tenzij therapiegerelateerd en zal verbeteren in overleg met NIDDK)

  • Creatinine binnen normale institutionele grenzen of 24-uurs urine of berekende creatinineklaring >=50 mL/min/1,73 m^2 voor personen met creatininespiegels boven institutioneel normaal (berekend met de CKD-EPI-vergelijking)

    • Niet-getroffen deelnemers

• Haplo-identieke donoren

  ---Leeftijd >=4 jaar

• Deelnemers of ouder/voogd moeten in staat zijn om een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier te begrijpen en te ondertekenen.

• Niet-getroffen familieleden

  • Leeftijd >=18 jaar
  • Als de deelnemer een bloedverwant is van de ontvanger, moet de deelnemer negatief zijn voor RUNX1-mutaties door moleculaire testen
  • Deelnemers moeten in staat zijn om een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier te begrijpen en te ondertekenen.

EXCLUSIECRITERIA:

-Alle deelnemers

• Ontvangers die enig experimenteel middel ontvangen behalve virusspecifieke T-cellen (VST)
• Actieve niet-hematologische maligniteiten
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen van vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als de in de studie gebruikte geneesmiddelen.
• Deelnemers met de volgende cardiale aandoeningen: symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen (behalve atriumfibrilleren indien goedgekeurd door cardiologieconsult)
• Deelnemers zonder toegang tot medische zorg thuis.
• Positieve serum- of urine bèta-humaan choriongonadotrofine (bèta-hCG)-test bij screening
• Ongereguleerde intercurrente ziekte geëvalueerd door anamnese, lichamelijk onderzoek en laboratoriumonderzoeken of situaties die de naleving van studievereisten, interpretatie van resultaten zouden beperken of het risico voor de deelnemer zouden vergroten