Фаза II гаплоидентичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток для участников с гематологическими злокачественными новообразованиями, связанными с зародышевой мутацией RUNX1

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

• Участники с заболеванием (реципиенты)

  • Наличие в анамнезе патогенной или предположительно патогенной (определяемой как P/LP или VUS с фенотипом RUNX1) герминальной мутации RUNX1, как определено в ClinVar (nih.gov).
  • Гистологическое подтверждение миелоидного злокачественного новообразования — острого или хронического лейкоза (предпочтительно <5% бластов в костном мозге) или миелодиспластического синдрома/миелопролиферативного новообразования (МДС/МПН) (предпочтительно <10% бластов в костном мозге). Участники могут получать лечение в рамках данного исследования для достижения предпочтительных порогов по бластам. Участники с плохо поддающимся лечению или рецидивирующим заболеванием остаются подходящими и могут продолжить участие, поскольку эффект «трансплантат против лейкоза» (GVL) может привести к излечению (100).

Участники, которым требуется стандартная терапия для подготовки к ТГСК, в идеале должны быть включены в исследование в состоянии ремиссии, если это возможно. Однако иногда статус заболевания меняется во время оценки для ТГСК, и необходимо достичь контроля над заболеванием с помощью стандартной терапии во время оценки для ТГСК. Если, по клиническому мнению главного исследователя NIH, продолжение терапии основного заболевания вне NIH не в интересах участника, то участник может получить стандартное лечение своего основного гематологического злокачественного новообразования в качестве моста к ТГСК по данному протоколу до начала исследовательской фазы исследования. Если станет очевидно, что участник не сможет перейти к ТГСК, он/она должен быть исключен из исследования. Участникам, получающим стандартную терапию, будет предоставлена информация о терапии, связанных рисках, потенциальных преимуществах, альтернативах предложенной терапии и возможности получения того же лечения в другом месте вне исследовательского протокола.

• Наличие гаплоидентичного донора (только по HLA).
• Возраст ≥ 4 и ≤ 70 лет.
• Индекс Карновского (≥16 лет) или Лански (<16 лет) ≥60%.
• Для участников, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), участник должен получать эффективную антиретровирусную терапию, без неконтролируемых оппортунистических инфекций и иметь разрешение через консультацию по трансплантационным инфекционным заболеваниям. Для таких участников рассмотреть донора с гомозиготностью по CCR5(delta)32.
• Для лиц с признаками хронической инфекции вирусом гепатита B (HBV) вирусная нагрузка (ВН) HBV должна быть неопределяемой на супрессивной терапии, если это показано.
• Участники с анамнезом инфекции вирусом гепатита C (HCV) должны были пройти лечение и быть излечены. Участники с активной инфекцией HCV, которые в настоящее время получают лечение, должны иметь неопределяемую ВН HCV.

• Контрацепция, как указано ниже:

  ---Женщины детородного потенциала (ЖДП) должны согласиться использовать высокоэффективную контрацепцию (гормональную, внутриматочную спираль [ВМС], воздержание, хирургическую стерилизацию) при включении в исследование и до 12 месяцев после кондиционирования и/или после трансплантации.

• Мужчины, способные к зачатию, должны согласиться использовать эффективный метод контрацепции (барьерный, хирургическая стерилизация, воздержание) при включении в исследование и до 12 месяцев после трансплантации или 4 месяцев после кондиционирования, если трансплантация не проводится. Мы также рекомендуем мужчинам, способным к зачатию, с партнерами, способными к деторождению, просить своих партнеров использовать высокоэффективную контрацепцию (гормональную, ВМС, хирургическую стерилизацию). Мужчины, способные к зачатию, не должны замораживать или сдавать сперму в течение того же периода.
• Участницы, кормящие грудью, должны быть готовы прекратить грудное вскармливание во время исследования и в течение 12 месяцев после трансплантации или 1 недели после кондиционирования, если трансплантация не проводится.
• Готовность оставаться в больнице NIH или, в случае выписки, находиться недалеко от NIH (30 минут езды), минимум 100 дней после трансплантации или дольше, если возникнут осложнения. Участники должны взять на себя обязательство иметь взрослого опекуна с собой в течение первых 100 дней после трансплантации.

• Участники или родитель/опекун/законный представитель должны быть способны понять и готовы подписать письменное информированное согласие.

  -Дополнительные критерии для реципиентов, подходящих для MAC

• Возраст ≤ 65 лет.
• HCT-CI <4.
• Функциональные легочные тесты (ФЛТ): Объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) и скорректированная диффузионная способность монооксида углерода (DLCO) ≥66%, без одышки в покое или потребности в кислороде. Если слишком молоды для выполнения ФЛТ, должны иметь сатурацию кислорода ≥92% на комнатном воздухе и отсутствие одышки в покое.
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50% по данным эхокардиографии (ЭхоКГ) или мультигейт-сканирования (MUGA) (101).

• Реципиенты должны иметь адекватную функцию органов, как определено ниже:

  • Общий билирубин <1,5 x верхней границы нормы учреждения (ВГНУ) (если не болезнь Жильбера, гемолиз).
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5 x ВГНУ (если не связано с терапией и улучшится по согласованию с Национальным институтом диабета, болезней органов пищеварения и почек [NIDDK]).

  • Креатинин в пределах нормальных значений учреждения или клиренс креатинина по 24-часовой моче или расчетный ≥60 мл/мин/1,73 м² для лиц с уровнем креатинина выше нормы учреждения (рассчитанный с использованием уравнения CKD-EPI).

    • Дополнительные критерии для реципиентов, подходящих для RIC
• Возраст ≤70 лет.
• ФЛТ: ОФВ1 и DLCO ≥50%, без одышки в покое или потребности в кислороде. Если слишком молоды для выполнения ФЛТ, должны иметь сатурацию кислорода ≥92% на комнатном воздухе и отсутствие одышки в покое.
• ФВЛЖ ≥40% по данным ЭхоКГ или MUGA, полученным в течение 2 месяцев до ТГСК (критерии Детской онкологической группы [COG]).

• Реципиенты должны иметь адекватную функцию органов, как определено ниже:

  • Общий билирубин <2,5 x ВГНУ (если не болезнь Жильбера, гемолиз).
  • АСТ/АЛТ <3,5 x ВГНУ (если не связано с терапией и улучшится по согласованию с NIDDK).

  • Креатинин в пределах нормальных значений учреждения или клиренс креатинина по 24-часовой моче или расчетный ≥50 мл/мин/1,73 м² для лиц с уровнем креатинина выше нормы учреждения (рассчитанный с использованием уравнения CKD-EPI).

    • Участники без заболевания

• Гаплоидентичные доноры

  ---Возраст ≥4 лет.

• Участники или родитель/опекун должны быть способны понять и готовы подписать письменное информированное согласие.

• Незатронутые члены семьи

  • Возраст ≥18 лет.
  • Если участник является кровным родственником реципиента, участник должен быть отрицательным по мутациям RUNX1 по данным молекулярного тестирования.
  • Участники должны быть способны понять и готовы подписать письменное информированное согласие.

КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

-Все участники

• Реципиенты, получающие любой исследуемый препарат, кроме вирус-специфичных T-клеток (VST).
• Активные негематологические злокачественные новообразования.
• Наличие в анамнезе аллергических реакций на соединения, сходные по химическому или биологическому составу с препаратами, используемыми в исследовании.
• Участники со следующими сердечными состояниями: симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, сердечная аритмия (кроме фибрилляции предсердий, если разрешено консультацией кардиолога).
• Участники без доступа к медицинской помощи дома.
• Положительный тест на бета-хорионический гонадотропин человека (бета-ХГЧ) в сыворотке или моче при скрининге.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, оцененное по анамнезу, физикальному обследованию и лабораторным исследованиям, или ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, интерпретацию результатов или увеличить риск для участника.