Fase II Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche Aploidentiche per Partecipanti con Neoplasie Ematologiche Associate a RUNX1 Germinale

• CRITERI DI INCLUSIONE:

• Partecipanti affetti (Riceventi)

  • Storia di mutazione germinale RUNX1 deleteria o sospetta deleteria (definita come P/LP o VUS con fenotipo RUNX1) come definito da ClinVar (nih.gov)
  • Conferma istologica di una neoplasia mieloide - leucemia acuta o cronica (<5% blasti midollari preferiti) o sindrome mielodisplastica/neoplasia mieloproliferativa (MDS/MPN) (<10% blasti midollari preferiti). I partecipanti possono essere trattati in questo studio per raggiungere i cutoff preferiti di blasti. I partecipanti con malattia scarsamente responsiva o recidivata rimangono idonei e possono procedere poiché l'effetto graft-versus-leukemia (GVL) può produrre guarigioni (100).

I soggetti che richiedono terapie standard per prepararsi al trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HCT) dovrebbero idealmente essere indirizzati a questo studio in remissione, se possibile. Tuttavia, talvolta lo stato della malattia cambia durante la valutazione per l'HCT ed è necessario stabilire il controllo della malattia attraverso la somministrazione di terapie standard durante la valutazione per l'HCT. Se una terapia in corso per la malattia di base al di fuori del NIH non è nel migliore interesse del soggetto secondo il giudizio clinico del Principal Investigator (PI) del NIH, allora il soggetto può ricevere un trattamento standard per la sua neoplasia ematologica di base come ponte verso l'HCT in questo protocollo, prima di iniziare la fase di ricerca dello studio. Se diventa evidente che il soggetto non sarà in grado di procedere all'HCT, allora dovrà uscire dallo studio. Ai soggetti che ricevono terapia standard verranno spiegati la terapia, i rischi associati, i potenziali benefici, le alternative alla terapia proposta e la possibilità di ricevere lo stesso trattamento altrove, al di fuori di un protocollo di ricerca.

• Disponibilità di un donatore aploidentico (solo match HLA).
• Età >= 4 e <= 70 anni
• Karnofsky (>=16 anni) o Lansky (<16 anni) >=60%
• Per i partecipanti infetti da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), il partecipante deve essere in terapia antiretrovirale efficace, senza infezioni opportunistiche non controllate e avere l'approvazione tramite consulto di Malattie Infettive del Trapianto. Considerare per questi partecipanti un donatore con omozigosi CCR5(delta)32.
• Per gli individui con evidenza di infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV), la carica virale (VL) dell'HBV deve essere non rilevabile con terapia soppressiva, se indicata.
• I partecipanti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e guariti. I partecipanti con infezione attiva da HCV che sono attualmente in trattamento devono avere una VL dell'HCV non rilevabile.

• Contraccezione come segue:

  ---Le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace (ormonale, dispositivo intrauterino [IUD], astinenza, sterilizzazione chirurgica) all'ingresso nello studio e fino a 12 mesi dopo il condizionamento e/o post-trapianto.

• Gli uomini in grado di procreare devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace (barriera, sterilizzazione chirurgica, astinenza) all'ingresso nello studio e fino a 12 mesi dopo il trapianto o 4 mesi dopo il condizionamento se il trapianto non viene effettuato. Raccomandiamo inoltre agli uomini in grado di procreare con partner in grado di partorire di chiedere alle loro partner di utilizzare una contraccezione altamente efficace (ormonale, IUD, sterilizzazione chirurgica). Gli uomini in grado di procreare non devono congelare o donare sperma nello stesso periodo.
• Le partecipanti che allattano devono essere disposte a interrompere l'allattamento durante lo studio e per 12 mesi dopo il trapianto o 1 settimana dopo il condizionamento se il trapianto non viene effettuato.
• Disponibilità a rimanere nell'ospedale del NIH o, se dimessi, a stare vicino al NIH (30 minuti di auto), per un minimo di 100 giorni dopo il trapianto o più a lungo se ci sono complicazioni. I partecipanti devono impegnarsi ad avere un caregiver adulto con loro durante i primi 100 giorni dopo il trapianto.

• I partecipanti o il genitore/tutore/rappresentante legale autorizzato devono essere in grado di comprendere e disposti a firmare un documento di consenso informato scritto.

  -Criteri aggiuntivi per riceventi idonei per MAC

• Età <= 65 anni
• HCT-CI <4
• Test di funzionalità polmonare (PFTs): Volume espiratorio forzato nel primo secondo (FEV1) e capacità di diffusione del monossido di carbonio aggiustata (DLCO) >=66%, senza dispnea a riposo o necessità di ossigeno. Se troppo giovani per collaborare con i PFTs, devono avere saturazione di ossigeno >=92% in aria ambiente e nessuna dispnea a riposo.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >=50% mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione Multigated Acquisition (MUGA) (101)

• I riceventi devono avere una funzione d'organo adeguata come definito di seguito:

  • Bilirubina totale <1.5 x limite superiore normale istituzionale (iULN) (a meno di malattia di Gilbert, emolisi)
  • Aspartato aminotransferasi (AST) / Alanina aminotransferasi (ALT) <=2.5 x iULN (a meno che non sia correlato alla terapia e migliorerà in discussione con il National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases [NIDDK])

  • Creatinina entro i limiti normali istituzionali o creatinina urinaria delle 24 ore o clearance della creatinina calcolata >=60 mL/min/1.73 m^2 per individui con livelli di creatinina superiori al normale istituzionale (calcolata utilizzando l'equazione Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI])

    • Criteri aggiuntivi per riceventi idonei per RIC
• Età <=70 anni
• PFTs: FEV1 e DLCO >=50%, senza dispnea a riposo o necessità di ossigeno. Se troppo giovani per collaborare con i PFTs, devono avere saturazione di ossigeno >=92% in aria ambiente e nessuna dispnea a riposo.
• LVEF >=40% mediante ECHO o MUGA ottenuta entro 2 mesi dall'HSCT (criteri Children's Oncology Group [COG]).

• I riceventi devono avere una funzione d'organo adeguata come definito di seguito:

  • Bilirubina totale <2.5 x iULN (a meno di malattia di Gilbert, emolisi)
  • AST/ALT <3.5 x iULN (a meno che non sia correlato alla terapia e migliorerà in discussione con NIDDK)

  • Creatinina entro i limiti normali istituzionali o creatinina urinaria delle 24 ore o clearance della creatinina calcolata >=50 mL/min/1.73 m^2 per individui con livelli di creatinina superiori al normale istituzionale (calcolata utilizzando l'equazione CKD-EPI)

    • Partecipanti non affetti

• Donatori aploidentici

  ---Età >=4 anni

• I partecipanti o il genitore/tutore devono essere in grado di comprendere e disposti a firmare un documento di consenso informato scritto.

• Membri della famiglia non affetti

  • Età >=18 anni
  • Se il partecipante è un parente di sangue del ricevente, il partecipante deve essere negativo per mutazioni RUNX1 mediante test molecolare.
  • I partecipanti devono essere in grado di comprendere e disposti a firmare un documento di consenso informato scritto.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

-Tutti i partecipanti

• Riceventi che stanno ricevendo qualsiasi agente sperimentale eccetto cellule T specifiche per virus (VST)
• Neoplasie non ematologiche attive
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile ai farmaci utilizzati nello studio.
• Partecipanti con le seguenti condizioni cardiache: insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca (eccetto fibrillazione atriale se autorizzata da consulto cardiologico)
• Partecipanti senza accesso a cure mediche a domicilio.
• Test sierico o urinario beta-gonadotropina corionica umana (beta-hCG) positivo allo screening
• Malattia intercorrente non controllata valutata da anamnesi, esame fisico e studi di laboratorio o situazioni che limiterebbero l'adesione ai requisiti dello studio, l'interpretazione dei risultati o che potrebbero aumentare il rischio per il partecipante