Transplante de Células Estaminais Hematopoiéticas Haploidenticas em Fase II para Participantes com Neoplasias Hematológicas Associadas a RUNX1 da Linhagem Germinativa

• CRITÉRIOS DE INCLUSÃO:

• Participantes afetados (Recetores)

  • História de mutação germinativa RUNX1 deletéria ou suspeita de ser deletéria (definida como P/LP ou VUS com fenótipo RUNX1) conforme definido pelo ClinVar (nih.gov)
  • Confirmação histológica de uma neoplasia mieloide - leucemia aguda ou crónica (<5% de blastos na medula preferido) ou síndrome mielodisplásica/neoplasia mieloproliferativa (MDS/MPN) (<10% de blastos na medula preferido). Os participantes podem ser tratados neste estudo para atingir os cortes preferidos de blastos. Os participantes com doença pouco responsiva ou recidivada permanecem elegíveis e podem prosseguir, pois o efeito enxerto-versus-leucemia (GVL) pode produzir curas (100).

Os sujeitos que necessitam de terapias padrão para preparação para HCT devem idealmente ser encaminhados para este estudo em remissão, se possível. No entanto, por vezes o estado da doença altera-se durante a avaliação para HCT e é necessário estabelecer controlo da doença através da administração de terapias padrão durante a avaliação para HCT. Se a terapia contínua para a doença subjacente fora do NIH não for do melhor interesse do sujeito de acordo com o julgamento clínico do Investigador Principal (PI) do NIH, então o sujeito pode receber tratamento padrão para a sua neoplasia hematológica subjacente como ponte para HCT neste protocolo, antes de iniciar a fase de investigação do estudo. Se se tornar aparente que o sujeito não poderá prosseguir para HCT, então ele/ela deve sair do estudo. Aos sujeitos que recebem terapia padrão será explicada a terapia, os riscos associados, os potenciais benefícios, as alternativas à terapia proposta e a disponibilidade de receber o mesmo tratamento noutro local, fora de um protocolo de investigação.

• Disponibilidade de um dador haplo-idêntico (apenas compatibilidade HLA).
• Idade >= 4 e <= 70 anos
• Karnofsky (>=16 anos) ou Lansky (<16 anos) >=60%
• Para participantes infetados com o vírus da imunodeficiência humana (VIH), o participante deve estar em terapia antirretroviral eficaz, sem infeção oportunista não controlada e ter aprovação através de consulta de Doenças Infeciosas de Transplante. Considerar dador com homozigotia CCR5(delta)32 para estes participantes.
• Para indivíduos com evidência de infeção crónica pelo vírus da hepatite B (VHB), a carga viral (CV) do VHB deve ser indetetável em terapia supressora, se indicado.
• Os participantes com história de infeção pelo vírus da hepatite C (VHC) devem ter sido tratados e curados. Os participantes com infeção ativa por VHC que estão atualmente em tratamento devem ter uma CV de VHC indetetável.

• Contraceção conforme segue:

  ---Mulheres em idade fértil (WOCBP) devem concordar em usar contraceção altamente eficaz (hormonal, dispositivo intrauterino [DIU], abstinência, esterilização cirúrgica) na entrada no estudo e até 12 meses após o condicionamento e/ou pós-transplante.

• Homens que podem gerar filhos devem concordar em usar um método contracetivo eficaz (barreira, esterilização cirúrgica, abstinência) na entrada no estudo e até 12 meses pós-transplante ou 4 meses após o condicionamento se o transplante não for realizado. Também recomendaremos que homens que podem gerar filhos com parceiras que podem engravidar peçam às suas parceiras para estarem em contraceção altamente eficaz (hormonal, DIU, esterilização cirúrgica). Homens que podem gerar filhos não devem congelar ou doar esperma dentro do mesmo período.
• Participantes a amamentar devem estar dispostas a interromper a amamentação durante o estudo e durante 12 meses após o transplante ou 1 semana após o condicionamento se o transplante não for realizado.
• Disposição para permanecer no hospital do NIH ou, se tiver alta, ficar perto do NIH (30 minutos de carro), por um mínimo de 100 dias após o transplante ou mais se houver complicações. Os participantes devem comprometer-se a ter um cuidador adulto com eles durante os primeiros 100 dias após o transplante

• Os participantes ou pai/guardião/representante legalmente autorizado devem ser capazes de compreender e estar dispostos a assinar um documento de consentimento informado escrito.

  -Critérios adicionais para recetores adequados para MAC

• Idade <= 65 anos
• HCT-CI <4
• Testes de função pulmonar (TFP): Volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) e capacidade de difusão ajustada do monóxido de carbono (DLCO) >=66%, sem dispneia em repouso ou necessidade de oxigénio. Se demasiado jovens para cooperar com TFP, devem ter saturação de oxigénio >=92% em ar ambiente e sem dispneia em repouso.
• Fracção de ejeção ventricular esquerda (FEVE) >=50% por ecocardiograma (ECO) ou cintigrafia de aquisição múltipla (MUGA) (101)

• Os recetores devem ter função orgânica adequada conforme definido abaixo:

  • Bilirrubina total <1.5 x limite superior normal institucional (LSNi) (exceto doença de Gilbert, hemólise)
  • Aspartato aminotransferase (AST) / Alanina aminotransferase (ALT) <=2.5 x LSNi (exceto se relacionado com terapia e melhorará em discussão com o Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais [NIDDK])

  • Creatinina dentro dos limites normais institucionais ou depuração de creatinina em urina de 24 horas ou calculada >=60 mL/min/1.73 m^2 para indivíduos com níveis de creatinina acima do normal institucional (calculada usando a equação da Colaboração Epidemiológica da Doença Renal Crónica [CKD-EPI])

    • Critérios adicionais para recetores adequados para RIC
• Idade <=70 anos
• TFP: VEF1 e DLCO >=50%, sem dispneia em repouso ou necessidade de oxigénio. Se demasiado jovens para cooperar com TFP, devem ter saturação de oxigénio >=92% em ar ambiente e sem dispneia em repouso
• FEVE >=40% por ECO ou MUGA obtida dentro de 2 meses antes do HSCT (critérios do Grupo de Oncologia Pediátrica [COG]).

• Os recetores devem ter função orgânica adequada conforme definido abaixo:

  • Bilirrubina total <2.5 x LSNi (exceto doença de Gilbert, hemólise)
  • AST/ALT <3.5 x LSNi (exceto se relacionado com terapia e melhorará em discussão com o NIDDK)

  • Creatinina dentro dos limites normais institucionais ou depuração de creatinina em urina de 24 horas ou calculada >=50 mL/min/1.73 m^2 para indivíduos com níveis de creatinina acima do normal institucional (calculada usando a equação CKD-EPI)

    • Participantes não afetados

• Dadores haplo-idênticos

  ---Idade >=4 anos

• Os participantes ou pai/guardião devem ser capazes de compreender e estar dispostos a assinar um documento de consentimento informado escrito.

• Membros da família não afetados

  • Idade >=18 anos
  • Se o participante for um parente sanguíneo do recetor, o participante deve ser negativo para mutações RUNX1 por teste molecular
  • Os participantes devem ser capazes de compreender e estar dispostos a assinar um documento de consentimento informado escrito.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO:

-Todos os participantes

• Recetores que estão a receber qualquer agente em investigação, exceto células T específicas de vírus (VST)
• Neoplasias não hematológicas ativas
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante aos fármacos usados no estudo.
• Participantes com as seguintes condições cardíacas: insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca (exceto fibrilhação auricular se autorizada por consulta de cardiologia)
• Participantes sem acesso a cuidados médicos em casa.
• Teste sérico ou urinário de beta-gonadotrofina coriónica humana (beta-hCG) positivo no rastreio
• Doença intercorrente não controlada avaliada por história, exame físico e estudos laboratoriais ou situações que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo, interpretação dos resultados ou que poderiam aumentar o risco para o participante