Fase II de Trasplante de Células Madre Hematopoyéticas Haploidentes para Participantes con Neoplasias Hematológicas Asociadas a RUNX1 en la Línea Germinal

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

• Participantes afectados (Receptores)

  • Antecedentes de mutación germinal RUNX1 deletérea o sospechosa de ser deletérea (definida como P/LP o VUS con fenotipo RUNX1) según se define en ClinVar (nih.gov)
  • Confirmación histológica de una neoplasia mieloide: leucemia aguda o crónica (se prefiere <5% de blastos en médula ósea) o síndrome mielodisplásico/neoplasia mieloproliferativa (SMD/NMP) (se prefiere <10% de blastos en médula ósea). Los participantes pueden ser tratados en este estudio para alcanzar los recuentos de blastos preferidos. Los participantes con enfermedad poco sensible o recidivada siguen siendo elegibles y pueden proceder, ya que el efecto injerto contra leucemia (GVL) puede producir curaciones (100).

Los sujetos que requieran terapias estándar para prepararse para el TCH deben ser remitidos idealmente a este estudio en remisión, si es posible. Sin embargo, a veces el estado de la enfermedad cambia durante la evaluación para el TCH y es necesario establecer el control de la enfermedad mediante la administración de terapias estándar durante la evaluación para el TCH. Si, según el criterio clínico del IP del NIH, la terapia continua para la enfermedad subyacente fuera del NIH no es lo mejor para el sujeto, entonces el sujeto puede recibir tratamiento estándar para su neoplasia hematológica subyacente como puente hacia el TCH en este protocolo, antes de iniciar la fase de investigación del estudio. Si resulta evidente que el sujeto no podrá proceder al TCH, entonces deberá retirarse del estudio. A los sujetos que reciban terapia estándar se les informará sobre la terapia, los riesgos asociados, los beneficios potenciales, las alternativas a la terapia propuesta y la disponibilidad de recibir el mismo tratamiento en otro lugar, fuera de un protocolo de investigación.

• Disponibilidad de un donante haploidéntico (solo compatibilidad HLA).
• Edad >= 4 y <= 70 años
• Karnofsky (>=16 años) o Lansky (<16 años) >=60%
• Para participantes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el participante debe estar en terapia antirretroviral efectiva, sin infección oportunista no controlada y tener la aprobación mediante consulta de Enfermedades Infecciosas de Trasplante. Considerar un donante con homocigosidad para CCR5(delta)32 para estos participantes.
• Para individuos con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral (CV) del VHB debe ser indetectable con terapia supresora, si está indicada.
• Los participantes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Los participantes con infección activa por VHC que estén actualmente en tratamiento deben tener una CV del VHC indetectable.

• Anticoncepción según lo siguiente:

  ---Las mujeres con potencial de gestar (MCPG) deben aceptar usar anticoncepción altamente efectiva (hormonal, dispositivo intrauterino [DIU], abstinencia, esterilización quirúrgica) al inicio del estudio y hasta 12 meses después del acondicionamiento y/o postrasplante.

• Los hombres que puedan engendrar deben aceptar usar un método anticonceptivo efectivo (barrera, esterilización quirúrgica, abstinencia) al inicio del estudio y hasta 12 meses postrasplante o 4 meses después del acondicionamiento si no se realiza el trasplante. También recomendaremos a los hombres que puedan engendrar hijos con parejas que puedan gestar, que pidan a sus parejas que utilicen anticoncepción altamente efectiva (hormonal, DIU, esterilización quirúrgica). Los hombres que puedan engendrar no deben congelar o donar esperma dentro del mismo período.
• Los participantes en periodo de lactancia deben estar dispuestos a interrumpir la lactancia durante el estudio y durante 12 meses después del trasplante o 1 semana después del acondicionamiento si no se realiza el trasplante.
• Disposición a permanecer en el hospital del NIH o, si son dados de alta, a permanecer cerca del NIH (30 minutos en coche), durante un mínimo de 100 días después del trasplante o más tiempo si hay complicaciones. Los participantes deben comprometerse a tener un cuidador adulto con ellos durante los primeros 100 días después del trasplante.

• Los participantes o el padre/tutor/representante legal autorizado deben poder comprender y estar dispuestos a firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

  -Criterios adicionales para receptores aptos para MAC

• Edad <= 65 años
• HCT-CI <4
• Pruebas de función pulmonar (PFP): Volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) y capacidad de difusión ajustada del monóxido de carbono (DLCO) >=66%, sin disnea en reposo o necesidad de oxígeno. Si son demasiado jóvenes para cooperar con las PFP, deben tener saturación de oxígeno >=92% en aire ambiente y no tener disnea en reposo.
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) >=50% por ecocardiograma (ECO) o gammagrafía de adquisición múltiple (MUGA) (101)

• Los receptores deben tener una función orgánica adecuada según se define a continuación:

  • Bilirrubina total <1.5 x límite superior normal institucional (LSNI) (a menos que sea enfermedad de Gilbert, hemólisis)
  • Aspartato aminotransferasa (AST) / Alanina aminotransferasa (ALT) <=2.5 x LSNI (a menos que esté relacionado con terapia y mejorará tras discusión con el Instituto Nacional de la Diabetes y las Enfermedades Digestivas y Renales [NIDDK])

  • Creatinina dentro de los límites normales institucionales o aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas o calculado >=60 mL/min/1.73 m^2 para individuos con niveles de creatinina por encima del normal institucional (calculado usando la ecuación de la Colaboración de Epidemiología de la Enfermedad Renal Crónica [CKD-EPI])

    • Criterios adicionales para receptores aptos para RIC
• Edad <=70 años
• PFP: VEF1 y DLCO >=50%, sin disnea en reposo o necesidad de oxígeno. Si son demasiado jóvenes para cooperar con las PFP, deben tener saturación de oxígeno >=92% en aire ambiente y no tener disnea en reposo.
• FEVI >=40% por ECO o MUGA obtenida dentro de los 2 meses previos al TCH (criterios del Grupo de Oncología Infantil [COG]).

• Los receptores deben tener una función orgánica adecuada según se define a continuación:

  • Bilirrubina total <2.5 x LSNI (a menos que sea enfermedad de Gilbert, hemólisis)
  • AST/ALT <3.5 x LSNI (a menos que esté relacionado con terapia y mejorará tras discusión con NIDDK)

  • Creatinina dentro de los límites normales institucionales o aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas o calculado >=50 mL/min/1.73 m^2 para individuos con niveles de creatinina por encima del normal institucional (calculado usando la ecuación CKD-EPI)

    • Participantes no afectados

• Donantes haploidénticos

  ---Edad >=4 años

• Los participantes o el padre/tutor deben poder comprender y estar dispuestos a firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

• Miembros de la familia no afectados

  • Edad >=18 años
  • Si el participante es un pariente consanguíneo del receptor, el participante debe ser negativo para mutaciones RUNX1 mediante pruebas moleculares.
  • Los participantes deben poder comprender y estar dispuestos a firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN:

-Todos los participantes

• Receptores que estén recibiendo cualquier agente en investigación excepto células T específicas de virus (VST)
• Neoplasias no hematológicas activas
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a los fármacos utilizados en el estudio.
• Participantes con las siguientes condiciones cardíacas: insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca (excepto fibrilación auricular si es autorizada por consulta de cardiología)
• Participantes sin acceso a atención médica en casa.
• Prueba de beta-gonadotropina coriónica humana (beta-hCG) en suero u orina positiva en el cribado.
• Enfermedad intercurrente no controlada evaluada por antecedentes, examen físico y estudios de laboratorio o situaciones que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, la interpretación de los resultados o que podrían aumentar el riesgo para el participante.