Phase II Haploidentische hämatopoetische Stammzelltransplantation für Teilnehmer mit Keimbahn-RUNX1-assoziierten hämatologischen Malignomen

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

• Betroffene Teilnehmer (Empfänger)

  • Vorgeschichte einer schädlichen oder vermutlich schädlichen (definiert als P/LP oder VUS mit RUNX1-Phänotyp) Keimbahn-RUNX1-Mutation gemäß Definition durch ClinVar (nih.gov)
  • Histologische Bestätigung einer myeloischen Malignität – akute oder chronische Leukämie (<5% Markblasten bevorzugt) oder myelodysplastisches Syndrom/myeloproliferative Neoplasie (MDS/MPN) (<10% Markblasten bevorzugt). Teilnehmer können in dieser Studie behandelt werden, um die bevorzugten Blastengrenzwerte zu erreichen. Teilnehmer mit schlecht ansprechender oder rezidivierter Erkrankung bleiben teilnahmeberechtigt und können fortfahren, da der Graft-versus-Leukemia (GVL)-Effekt Heilungen bewirken kann (100).

Teilnehmer, die Standardtherapien zur Vorbereitung auf die HCT benötigen, sollten idealerweise in Remission an diese Studie verwiesen werden, wenn möglich. Manchmal ändert sich jedoch der Krankheitsstatus während der Evaluierung für die HCT, und es ist notwendig, die Krankheitskontrolle durch die Verabreichung von Standardtherapien während der Evaluierung für die HCT zu erreichen. Wenn eine laufende Therapie für die zugrunde liegende Erkrankung außerhalb des NIH nach klinischer Einschätzung des NIH-PI nicht im besten Interesse des Teilnehmers ist, kann der Teilnehmer vor Beginn der Forschungsphase der Studie eine Standardbehandlung für seine/ihre zugrunde liegende hämatologische Malignität als Überbrückung zur HCT gemäß diesem Protokoll erhalten. Wenn deutlich wird, dass der Teilnehmer nicht zur HCT übergehen kann, muss er/sie aus der Studie ausscheiden. Teilnehmer, die eine Standardtherapie erhalten, werden über die Therapie, damit verbundene Risiken, potenzielle Vorteile, Alternativen zur vorgeschlagenen Therapie und die Möglichkeit, die gleiche Behandlung außerhalb eines Forschungsprotokolls zu erhalten, informiert.

• Verfügbarkeit eines haploidentischen Spenders (nur HLA-Übereinstimmung).
• Alter >= 4 und <= 70 Jahre
• Karnofsky (>=16 Jahre) oder Lansky (<16 Jahre) >=60%
• Für mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infizierte Teilnehmer muss der Teilnehmer eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten, ohne unkontrollierte opportunistische Infektion, und die Zustimmung über eine Transplantations-Infektionskrankheiten-Beratung einholen. Für diese Teilnehmer einen Spender mit CCR5(delta)32-Homozygotie in Betracht ziehen.
• Für Personen mit Hinweisen auf eine chronische Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion muss die HBV-Viruslast (VL) bei supprimierender Therapie, falls indiziert, nicht nachweisbar sein.
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion müssen behandelt und geheilt worden sein. Teilnehmer mit aktiver HCV-Infektion, die derzeit behandelt werden, müssen eine nicht nachweisbare HCV-VL aufweisen.

• Verhütung wie folgt:

  ---Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen bei Studieneintritt und bis zu 12 Monate nach Konditionierung und/oder nach Transplantation hochwirksame Verhütung (hormonell, Intrauterinpessar [IUP], Enthaltsamkeit, chirurgische Sterilisation) anwenden.

• Männer, die zeugen können, müssen bei Studieneintritt und bis zu 12 Monate nach Transplantation oder 4 Monate nach Konditionierung, wenn keine Transplantation durchgeführt wird, eine wirksame Verhütungsmethode (Barriere, chirurgische Sterilisation, Enthaltsamkeit) anwenden. Wir empfehlen auch Männern, die zeugen können und Partnerinnen haben, die Kinder gebären können, ihre Partnerinnen zu bitten, hochwirksame Verhütung (hormonell, IUP, chirurgische Sterilisation) anzuwenden. Männer, die zeugen können, dürfen im gleichen Zeitraum kein Sperma einfrieren oder spenden.
• Stillende Teilnehmer müssen bereit sein, während der Studie und für 12 Monate nach Transplantation oder 1 Woche nach Konditionierung, wenn keine Transplantation durchgeführt wird, das Stillen einzustellen.
• Bereitschaft, mindestens 100 Tage nach Transplantation oder länger bei Komplikationen im NIH-Krankenhaus zu bleiben oder, wenn entlassen, in der Nähe des NIH (30 Minuten Fahrt) zu wohnen. Die Teilnehmer müssen sich verpflichten, in den ersten 100 Tagen nach der Transplantation eine erwachsene Betreuungsperson bei sich zu haben.

• Teilnehmer oder Eltern/Vormund/gesetzlicher Vertreter müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und zu unterschreiben.

  -Zusätzliche Kriterien für Empfänger, die für MAC geeignet sind

• Alter <= 65 Jahre
• HCT-CI <4
• Lungenfunktionstests (PFTs): Forciertes exspiratorisches Volumen in der ersten Sekunde (FEV1) und angepasste Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) >=66%, ohne Dyspnoe in Ruhe oder Sauerstoffbedarf. Wenn zu jung für PFTs, muss die Sauerstoffsättigung >=92% bei Raumluft und keine Dyspnoe in Ruhe betragen.
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >=50% durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan (101)

• Empfänger müssen eine ausreichende Organfunktion wie unten definiert aufweisen:

  • Gesamtbilirubin <1,5 x institutionelle obere Normgrenze (iULN) (außer bei Gilbert-Syndrom, Hämolyse)
  • Aspartat-Aminotransferase (AST) / Alanin-Aminotransferase (ALT) <=2,5 x iULN (außer therapiebedingt und verbessert sich in Absprache mit dem National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases [NIDDK])

  • Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen oder 24-Stunden-Urin oder berechnete Kreatinin-Clearance >=60 mL/min/1,73 m^2 für Personen mit Kreatininwerten über der institutionellen Norm (berechnet mit der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]-Gleichung)

    • Zusätzliche Kriterien für Empfänger, die für RIC geeignet sind
• Alter <=70 Jahre
• PFTs: FEV1 und DLCO >=50%, ohne Dyspnoe in Ruhe oder Sauerstoffbedarf. Wenn zu jung für PFTs, muss die Sauerstoffsättigung >=92% bei Raumluft und keine Dyspnoe in Ruhe betragen
• LVEF >=40% durch ECHO oder MUGA, erhoben innerhalb von 2 Monaten vor HSCT (Kriterien der Children's Oncology Group [COG]).

• Empfänger müssen eine ausreichende Organfunktion wie unten definiert aufweisen:

  • Gesamtbilirubin <2,5 x iULN (außer bei Gilbert-Syndrom, Hämolyse)
  • AST/ALT <3,5 x iULN (außer therapiebedingt und verbessert sich in Absprache mit NIDDK)

  • Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen oder 24-Stunden-Urin oder berechnete Kreatinin-Clearance >=50 mL/min/1,73 m^2 für Personen mit Kreatininwerten über der institutionellen Norm (berechnet mit der CKD-EPI-Gleichung)

    • Nicht betroffene Teilnehmer

• Haploidentische Spender

  ---Alter >=4 Jahre

• Teilnehmer oder Eltern/Vormund müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und zu unterschreiben.

• Nicht betroffene Familienmitglieder

  • Alter >=18 Jahre
  • Wenn der Teilnehmer ein blutsverwandter Verwandter des Empfängers ist, muss der Teilnehmer durch molekulare Tests negativ für RUNX1-Mutationen sein
  • Teilnehmer müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und zu unterschreiben.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

-Alle Teilnehmer

• Empfänger, die ein Untersuchungspräparat außer virus-spezifischen T-Zellen (VST) erhalten
• Aktive nicht-hämatologische Malignome
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die Verbindungen ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie die in der Studie verwendeten Medikamente zugeschrieben werden
• Teilnehmer mit folgenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen: symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen (außer Vorhofflimmern, wenn durch kardiologische Beratung freigegeben)
• Teilnehmer ohne Zugang zu medizinischer Versorgung zu Hause
• Positiver Serum- oder Urin-Beta-humanes Choriongonadotropin (Beta-hCG)-Test beim Screening
• Unkontrollierte Begleiterkrankung, bewertet durch Anamnese, körperliche Untersuchung und Laborstudien, oder Situationen, die die Compliance mit Studienanforderungen, die Interpretation der Ergebnisse einschränken oder das Risiko für den Teilnehmer erhöhen könnten