Fase II haploidentisk hæmatopoietisk stamcelletransplantation til deltagere med germline RUNX1-associerede hæmatologiske maligniteter

• INDLUKNINGSKRITERIER:

• Berørte deltagere (modtagere)

  • Historik med skadelig eller formodet skadelig (defineret som P/LP eller VUS med RUNX1-fænotype) germline RUNX1-mutation som defineret af ClinVar (nih.gov)
  • Histologisk bekræftelse af en myeloid malignitet - akut eller kronisk leukæmi (<5% marvblaster foretrukket) eller myelodysplastisk syndrom/myeloproliferativ neoplasi (MDS/MPN) (<10% marvblaster foretrukket). Deltagere kan behandles i dette studie for at opnå foretrukne blastgrænser. Deltagere med dårligt responsiv eller recidiv sygdom forbliver berettigede og kan fortsætte, da graft-versus-leukæmi (GVL)-effekten kan give helbredelse (100).

Deltagere, der kræver standardbehandlinger for at forberede sig til HCT, bør ideelt henvises til dette studie i remission, hvis muligt. Men nogle gange ændrer sygdomsstatus sig under evaluering til HCT, og det er nødvendigt at opnå sygdomskontrol gennem administration af standardbehandlinger under evaluering til HCT. Hvis igangværende behandling for den underliggende sygdom uden for NIH ikke er i deltagerens bedste interesse ifølge NIH PI's kliniske vurdering, kan deltageren modtage standardbehandling for sin/hendes underliggende hematologiske malignitet som en overgang til HCT i dette protokol, før studiet forskningsfase påbegyndes. Hvis det bliver tydeligt, at deltageren ikke vil kunne fortsætte til HCT, skal han/hun udgå af studiet. Deltagere, der modtager standardbehandling, vil blive informeret om behandlingen, tilknyttede risici, potentielle fordele, alternativer til den foreslåede behandling og muligheden for at modtage samme behandling andetsteds, uden for et forskningsprotokol.

• Tilgængelighed af en haploidentisk donor (kun HLA-match).
• Alder >= 4 og <= 70 år
• Karnofsky (>=16 år) eller Lansky (<16 år) >=60%
• For humane immundefektvirus (HIV)-infikerede deltagere skal deltageren være på effektiv antiretroviral terapi, uden ukontrolleret opportunistisk infektion og have godkendelse via Transplant Infectious Disease konsultation. Overvej donor med CCR5(delta)32 homozygositet for disse deltagere.
• For individer med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV viral load (VL) være udetekterbar på suppresiv terapi, hvis angivet.
• Deltagere med en historik af hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal have været behandlet og helbredt. Deltagere med aktiv HCV-infektion, der i øjeblikket er under behandling, skal have en udetekterbar HCV VL.

• Prævention som følger:

  ---Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal acceptere at bruge højeffektiv prævention (hormonel, intrauterin enhed [IUD], abstinence, kirurgisk sterilisation) ved studiestart og op til og 12 måneder efter konditionering og/eller efter transplantation.

• Mænd, der kan blive fædre, skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode (barriere, kirurgisk sterilisation, abstinence) ved studiestart og op til 12 måneder efter transplantation eller 4 måneder efter konditionering, hvis transplantation ikke udføres. Vi vil også anbefale, at mænd, der kan blive fædre med partnere, der kan føde børn, beder deres partnere om at bruge højeffektiv prævention (hormonel, IUD, kirurgisk sterilisation). Mænd, der kan blive fædre, må ikke fryse eller donere sæd inden for samme periode.
• Ammede deltagere skal være villige til at stoppe amning under studiet og i 12 måneder efter transplantation eller 1 uge efter konditionering, hvis transplantation ikke udføres.
• Villighed til at forblive på NIH-hospitalet eller, hvis udskrevet, bo tæt på NIH (30 minutters kørsel), i mindst 100 dage efter transplantation eller længere, hvis der er komplikationer. Deltagerne skal forpligte sig til at have en voksen omsorgsperson med sig i de første 100 dage efter transplantationen

• Deltagere eller forælder/værge/juridisk autoriseret repræsentant skal kunne forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

  -Yderligere kriterier for modtagere egnet til MAC

• Alder <= 65 år
• HCT-CI <4
• Lungefunktionstest (PFTs): Forceret ekspiratorisk volumen i første sekund (FEV1) og justeret diffusionskapacitet for carbonmonoxid (DLCO) >=66%, uden dyspnø i hvile eller iltbehov. Hvis for ung til at samarbejde med PFTs, skal have >=92% iltmætning på stue luft og ingen dyspnø i hvile.
• Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) >=50% ved ekkokardiogram (ECHO) eller Multigated Acquisition (MUGA) scanning (101)

• Modtagere skal have tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor:

  • Total bilirubin <1.5 x institutionel øvre normalgrænse (iULN) (medmindre Gilberts sygdom, hemolyse)
  • Aspartat aminotransferase (AST) / Alanin aminotransferase (ALT) <=2.5 x iULN (medmindre terapi-relateret og vil forbedres i drøftelse med National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases [NIDDK])

  • Kreatinin inden for normale institutionelle grænser eller 24-timers urin eller beregnet kreatinin clearance >=60 mL/min/1.73 m^2 for individer med kreatininniveauer over institutionel normal (beregnet ved hjælp af Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] ligningen)

    • Yderligere kriterier for modtagere egnet til RIC
• Alder <=70 år
• PFTs: FEV1 og DLCO >=50%, uden dyspnø i hvile eller iltbehov. Hvis for ung til at samarbejde med PFTs, skal have >=92% iltmætning på stue luft og ingen dyspnø i hvile
• LVEF >=40% ved ECHO eller MUGA opnået inden for 2 måneder af HSCT (Children's Oncology Group [COG] kriterier).

• Modtagere skal have tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor:

  • Total bilirubin <2.5 x iULN (medmindre Gilberts sygdom, hemolyse)
  • AST/ALT <3.5 x iULN (medmindre terapi-relateret og vil forbedres i drøftelse med NIDDK)

  • Kreatinin inden for normale institutionelle grænser eller 24-timers urin eller beregnet kreatinin clearance >=50 mL/min/1.73 m^2 for individer med kreatininniveauer over institutionel normal (beregnet ved hjælp af CKD-EPI ligningen)

    • Uberørte deltagere

• Haploidentiske donorer

  ---Alder >=4 år

• Deltagere eller forælder/værge skal kunne forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

• Uberørte familiemedlemmer

  • Alder >=18 år
  • Hvis deltageren er en blodslægtning af modtageren, skal deltageren være negativ for RUNX1-mutationer ved molekylær testning
  • Deltagere skal kunne forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

UDELUKKELSESKRITERIER:

-Alle deltagere

• Modtagere, der modtager nogen undersøgelsesagent undtagen virusspecifikke T-celler (VST)
• Aktive ikke-hematologiske maligniteter
• Historik med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som lægemidlerne brugt i studiet.
• Deltagere med følgende hjertetilstande: symptomatisk kongestivt hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi (undtagen atrieflimren, hvis godkendt af kardiologikonsultation)
• Deltagere uden adgang til medicinsk pleje derhjemme.
• Positivt serum eller urin beta-human chorionic gonadotropin (beta-hCG) test ved screening
• Ukontrolleret samtidig sygdom evalueret ved historik, fysisk undersøgelse og laboratoriestudier eller situationer, der ville begrænse overholdelse af studie krav, fortolkning af resultater eller der kunne øge risikoen for deltageren