Transplantation de cellules souches hématopoïétiques haplo-identiques de phase II pour les participants atteints de néoplasies hématologiques associées à RUNX1 germinal

• CRITÈRES D'INCLUSION :

• Participants atteints (Receveurs)

  • Antécédents de mutation germinale délétère ou suspectée délétère (définie comme P/LP ou VUS avec phénotype RUNX1) de RUNX1 telle que définie par ClinVar (nih.gov)
  • Confirmation histologique d'une malignité myéloïde - leucémie aiguë ou chronique (<5 % de blastes médullaires préféré) ou syndrome myélodysplasique/néoplasme myéloprolifératif (SMD/NMP) (<10 % de blastes médullaires préféré). Les participants peuvent être traités dans le cadre de cette étude pour atteindre les seuils de blastes préférés. Les participants présentant une maladie peu réactive ou en rechute restent éligibles et peuvent poursuivre, car l'effet greffon contre leucémie (GVL) peut entraîner des guérisons (100).

Les sujets nécessitant des thérapies standard pour se préparer à la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) devraient idéalement être orientés vers cette étude en rémission, si possible. Cependant, parfois l'état de la maladie change pendant l'évaluation pour la GCSH et il est nécessaire d'établir un contrôle de la maladie par l'administration de thérapies standard pendant l'évaluation pour la GCSH. Si une thérapie continue pour la maladie sous-jacente en dehors du NIH n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet selon le jugement clinique du chercheur principal du NIH, alors le sujet peut recevoir un traitement standard pour sa malignité hématologique sous-jacente comme pont vers la GCSH dans ce protocole, avant de commencer la phase de recherche de l'étude. S'il devient apparent que le sujet ne pourra pas procéder à la GCSH, alors il/elle doit quitter l'étude. Les sujets recevant une thérapie standard seront informés de la thérapie, des risques associés, des bénéfices potentiels, des alternatives à la thérapie proposée, et de la possibilité de recevoir le même traitement ailleurs, en dehors d'un protocole de recherche.

• Disponibilité d'un donneur haploidentique (appariement HLA uniquement).
• Âge >= 4 et <= 70 ans
• Karnofsky (>=16 ans) ou Lansky (<16 ans) >=60 %
• Pour les participants infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le participant doit être sous thérapie antirétrovirale efficace, sans infection opportuniste non contrôlée et avoir l'approbation via une consultation en maladies infectieuses de transplantation. Envisager un donneur avec homozygotie CCR5(delta)32 pour ces participants.
• Pour les individus présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale (CV) du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué.
• Les participants ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Les participants avec une infection active par le VHC qui sont actuellement sous traitement doivent avoir une CV du VHC indétectable.

• Contraception comme suit :

  ---Les femmes en âge de procréer (FEP) doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace (hormonale, dispositif intra-utérin [DIU], abstinence, stérilisation chirurgicale) à l'entrée dans l'étude et jusqu'à 12 mois après le conditionnement et/ou après la transplantation.

• Les hommes pouvant engendrer un enfant doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace (barrière, stérilisation chirurgicale, abstinence) à l'entrée dans l'étude et jusqu'à 12 mois après la transplantation ou 4 mois après le conditionnement si la transplantation n'est pas réalisée. Nous recommanderons également aux hommes pouvant engendrer des enfants avec des partenaires pouvant porter des enfants de demander à leurs partenaires d'utiliser une contraception hautement efficace (hormonale, DIU, stérilisation chirurgicale). Les hommes pouvant engendrer des enfants ne doivent pas congeler ou donner de sperme pendant la même période.
• Les participants qui allaitent doivent être disposés à arrêter l'allaitement pendant l'étude et pendant 12 mois après la transplantation ou 1 semaine après le conditionnement si la transplantation n'est pas réalisée.
• Volonté de rester à l'hôpital du NIH ou, si sorti, de rester à proximité du NIH (30 minutes de trajet), pendant un minimum de 100 jours après la transplantation ou plus longtemps en cas de complications. Les participants doivent s'engager à avoir un soignant adulte avec eux pendant les 100 premiers jours après la transplantation

• Les participants ou parent/tuteur/représentant légal doivent être capables de comprendre et disposés à signer un document de consentement éclairé écrit.

  -Critères supplémentaires pour les receveurs éligibles pour le conditionnement myéloablatif (MAC)

• Âge <= 65 ans
• HCT-CI <4
• Tests de fonction pulmonaire (TFP) : Volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) et capacité de diffusion ajustée du monoxyde de carbone (DLCO) >=66 %, sans dyspnée au repos ou besoin d'oxygène. Si trop jeune pour coopérer aux TFP, doit avoir une saturation en oxygène >=92 % à l'air ambiant et aucune dyspnée au repos.
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) >=50 % par échocardiogramme (ECHO) ou scintigraphie de ventriculographie isotopique (MUGA) (101)

• Les receveurs doivent avoir une fonction organique adéquate comme défini ci-dessous :

  • Bilirubine totale <1,5 x limite supérieure normale institutionnelle (LSNI) (sauf maladie de Gilbert, hémolyse)
  • Aspartate aminotransférase (AST) / Alanine aminotransférase (ALT) <=2,5 x LSNI (sauf si lié à la thérapie et s'améliorera après discussion avec le National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases [NIDDK])

  • Créatinine dans les limites normales institutionnelles ou clairance de la créatinine sur 24 heures ou calculée >=60 mL/min/1,73 m^2 pour les individus avec des niveaux de créatinine supérieurs à la normale institutionnelle (calculée en utilisant l'équation Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI])

    • Critères supplémentaires pour les receveurs éligibles pour le conditionnement à intensité réduite (RIC)
• Âge <=70 ans
• TFP : VEMS et DLCO >=50 %, sans dyspnée au repos ou besoin d'oxygène. Si trop jeune pour coopérer aux TFP, doit avoir une saturation en oxygène >=92 % à l'air ambiant et aucune dyspnée au repos
• FEVG >=40 % par ECHO ou MUGA obtenue dans les 2 mois précédant la GCSH (critères du Children's Oncology Group [COG]).

• Les receveurs doivent avoir une fonction organique adéquate comme défini ci-dessous :

  • Bilirubine totale <2,5 x LSNI (sauf maladie de Gilbert, hémolyse)
  • AST/ALT <3,5 x LSNI (sauf si lié à la thérapie et s'améliorera après discussion avec le NIDDK)

  • Créatinine dans les limites normales institutionnelles ou clairance de la créatinine sur 24 heures ou calculée >=50 mL/min/1,73 m^2 pour les individus avec des niveaux de créatinine supérieurs à la normale institutionnelle (calculée en utilisant l'équation CKD-EPI)

    • Participants non atteints

• Donneurs haploidentiques

  ---Âge >=4 ans

• Les participants ou parent/tuteur doivent être capables de comprendre et disposés à signer un document de consentement éclairé écrit.

• Membres de la famille non atteints

  • Âge >=18 ans
  • Si le participant est un parent sanguin du receveur, le participant doit être négatif pour les mutations RUNX1 par test moléculaire
  • Les participants doivent être capables de comprendre et disposés à signer un document de consentement éclairé écrit.

CRITÈRES D'EXCLUSION :

-Tous les participants

• Receveurs recevant tout agent expérimental sauf les lymphocytes T spécifiques du virus (VST)
• Malignités non hématologiques actives
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire aux médicaments utilisés dans l'étude.
• Participants présentant les conditions cardiaques suivantes : insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque (sauf fibrillation auriculaire si autorisée par consultation cardiologique)
• Participants sans accès aux soins médicaux à domicile.
• Test sérique ou urinaire de bêta-gonadotrophine chorionique humaine (bêta-hCG) positif au dépistage
• Maladie intercurrente non contrôlée évaluée par l'anamnèse, l'examen physique et les études de laboratoire ou situations qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude, l'interprétation des résultats ou qui pourraient augmenter le risque pour le participant