局部晚期直肠癌新辅助CAPOX联合或不联合普特利单抗加选择性放疗

纳入标准：

1. 年龄18至75岁。
2. 组织学证实的直肠腺癌。
3. 肿瘤下缘距肛缘≤12厘米。

4. 初次诊断时临床分期为cT3-4aN0M0或cT1-4aN+M0。

   治疗前分期方法：

   必需：胸部及腹部CT和盆腔MRI。可选：直肠内超声或经直肠超声。对于有MRI禁忌症的患者，可使用CT结合直肠内超声或经直肠超声进行分期。

5. 在研究中心的病理科通过免疫组化确认pMMR状态，或通过基因检测（基于PCR或NGS的方法）确认MSS/MSI-L状态。
6. ECOG体能状态评分0-1分。
7. 自愿参加研究并提供书面知情同意书。
8. 既往未接受过针对直肠腺癌的抗肿瘤治疗，包括但不限于放疗、化疗或手术。
9. 预期生存期至少6个月。

10. 具备充分的器官和骨髓功能，定义如下：

    1. 血液学功能：在研究治疗首次给药前14天内，不允许输血、使用造血生长因子、升白细胞药物、升血小板药物或抗贫血治疗。

       绝对中性粒细胞计数≥1.5×10^9/L；血小板计数≥100×10^9/L；血红蛋白≥60g/L。

    2. 生化功能：血清白蛋白≥30g/L；总胆红素≤1.5×正常值上限（ULN）；ALT≤2.5×ULN；AST≤2.5×ULN；碱性磷酸酶（ALP）≤2.5×ULN；血清肌酐≤1.5×ULN，或肌酐清除率（CrCl）≥50mL/min。

肌酐清除率可使用Cockcroft-Gault公式计算：男性：CrCl = ((140 - 年龄) × 体重) / (72 × 血清肌酐)；女性：CrCl = ((140 - 年龄) × 体重) / (72 × 血清肌酐) × 0.85；体重单位kg；血清肌酐单位mg/dL。

1. 凝血功能：国际标准化比值（INR）≤1.5。
2. 尿蛋白：尿试纸法尿蛋白≤1+；若尿蛋白≥2+，需进行24小时尿蛋白定量，仅当结果<1g/24小时时患者可入组。
3. 对于有生育潜力的女性，必须在研究治疗开始前72小时内进行血清或尿液妊娠试验，结果为阴性。此类患者必须同意在研究期间及末次研究给药后至少120天内使用有效避孕措施。
4. 依从性良好，并愿意配合研究随访。
5. 同意提供血液、尿液、粪便和肿瘤组织样本。

排除标准：

符合以下任一标准的患者将被排除：

1. 临床分期为T4b疾病。
2. 侧方盆腔淋巴结阳性。

侧方盆腔淋巴结阳性定义为：

1. 短径≥7毫米，或
2. 短径<7毫米但至少具有两个恶性影像特征，如信号强度不均、形状不规则或边缘毛刺状。
3. 预计无法保留肛门。定义为肿瘤侵犯齿状线，且经两名资深结直肠外科医生评估认为无法保留括约肌。

4. 入组前2年内需要全身治疗的自身免疫性疾病，包括但不限于重症肌无力、系统性红斑狼疮、间质性肺炎、葡萄膜炎、溃疡性结肠炎、自身免疫性肝炎、垂体炎、系统性血管炎、肾炎、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退或混合性结缔组织病。

   白癜风或儿童期哮喘已完全缓解且在成年期无需干预的患者可能符合条件。需要支气管扩张剂治疗的哮喘不允许。替代疗法，如用于肾上腺或垂体功能不全的甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代，不视为全身治疗。

5. 在研究治疗首次给药前14天内使用过全身性皮质类固醇，剂量≥10mg/天泼尼松等效剂量，或使用过其他免疫抑制剂，包括但不限于环孢素、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤或沙利度胺。在研究治疗首次给药前4周内使用过免疫刺激剂如干扰素或白细胞介素-2也被排除。

6. 在研究治疗首次给药前30天内接种过活疫苗或减毒活疫苗，或计划在研究期间接种此类疫苗。
7. 在研究治疗首次给药前30天内通过任何途径接受过广谱抗生素治疗。
8. 既往接受过针对直肠癌的抗肿瘤治疗，包括放疗、化疗、手术（活检除外）、PD-1/CTLA-4双重免疫治疗、瑞戈非尼或任何其他酪氨酸激酶抑制剂。
9. 存在不可切除的疾病，包括肿瘤相关的不可切除性、因手术禁忌症导致的不可切除性或拒绝手术。
10. HIV感染、其他获得性或先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植或异基因骨髓移植史（角膜移植除外）。

11. 活动性病毒性肝炎符合以下任一标准：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性和/或乙型肝炎核心抗体（HBcAb）阳性且HBV DNA>10^4拷贝/mL（约2000 IU/mL）；抗HCV抗体阳性且HCV RNA>10^3拷贝/mL；同时感染HBV和HCV，定义为HBsAg阳性且HCV RNA阳性。

12. 过去5年内有其他恶性肿瘤病史或同时患有其他恶性肿瘤，已治愈的皮肤基底细胞癌或宫颈原位癌除外。
13. 需要引流的未控制的胸腔积液、心包积液或腹水。
14. 已知的活动性结核病、放射性肺炎、药物性肺炎或其他提示肺功能严重受损的疾病、症状或体征。
15. 需要血液透析或腹膜透析的肾衰竭。
16. 活动性感染、治疗前7天内不明原因发热≥38.5°C，或基线白细胞计数>15×10^9/L。

17. 未控制的具有临床意义的心脏疾病，包括但不限于：纽约心脏协会（NYHA）II级或以上心力衰竭；左心室射血分数（LVEF）<50%；随机化前1年内不稳定型心绞痛或心肌梗死；需要治疗或干预的具有临床意义的室上性或室性心律失常；男性校正QT间期（QTc）>450毫秒或女性>470毫秒。

18. 抗高血压治疗未能充分控制的高血压，定义为收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg。通过治疗能将血压控制在阈值以下的患者符合条件。有高血压危象或高血压脑病史者排除。

19. 入组前6个月内发生动脉或静脉血栓事件，包括脑血管意外、短暂性脑缺血发作、脑出血、脑梗死、深静脉血栓或肺栓塞。
20. 已知的遗传性或获得性出血或血栓性疾病，如血友病或凝血功能障碍。
21. 肿瘤侵犯主要血管，或影像学发现提示研究期间极有可能发生主要血管侵犯并可能导致致命性出血，由研究者判断。
22. 研究治疗开始前4周内进行过大手术（诊断性操作除外），或预期在研究期间需要进行除方案规定手术外的大手术。
23. 研究治疗开始前6个月内发生腹部瘘、胃肠道穿孔或腹腔脓肿。
24. 需要长期或大剂量非甾体抗炎药（例如，阿司匹林≥325mg/天）或抗凝治疗。
25. 已知或怀疑对研究药物或本试验中使用的任何药物过敏。
26. 对其他单克隆抗体有严重超敏反应史，或已知对PD-1抗体、奥沙利铂、卡培他滨或其任何成分过敏或超敏。
27. 吞咽困难或无法口服研究药物。
28. 孕妇或哺乳期妇女。
29. 研究者判断可能干扰研究参与、影响研究结果、增加患者风险或导致研究提前终止的任何其他状况，包括但不限于酗酒、药物滥用、严重合并症（包括精神疾病）、显著的实验室异常或影响患者安全或依从性的家庭/社会因素。