Neoadjuvant CAPOX med eller uten Pucotenlimab pluss selektiv strålebehandling for lokalt avansert endetarmskreft

Inklusjonskriterier:

1. Alder 18 til 75 år.
2. Histologisk bekreftet rektal adenokarcinom.
3. Den nedre kanten av svulsten er ≤12 cm fra analranden.

4. Klinisk stadium cT3-4aN0M0 eller cT1-4aN+M0 ved første diagnose.

   Metoder for forbehandlingsstadieinndeling:

   Påkrevd: CT av bryst og abdomen og bekken-MRI.
   Valgfritt: endorektal ultralyd eller transrektal ultralyd.
   For pasienter med kontraindikasjoner for MRI, kan stadieinndeling utføres ved bruk av CT kombinert med endorektal ultralyd eller transrektal ultralyd.

5. pMMR-status bekreftet ved immunhistokjemi på koloskopiske biopsiprøver ved patologiavdelingen på studiensenteret, eller MSS/MSI-L-status bekreftet ved genetisk testing (PCR-baserte eller NGS-baserte metoder).
6. ECOG ytelsesstatus 0-1.
7. Frivillig deltakelse i studien med skriftlig samtykke.
8. Ingen tidligere antikreftbehandling for rektal adenokarcinom, inkludert men ikke begrenset til stråleterapi, kjemoterapi eller kirurgi.
9. Forventet overlevelse på minst 6 måneder.

10. Tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon, som definert nedenfor:

    1. Hematologisk funksjon Ingen blodoverføring, hematopoietiske vekstfaktorer, leukocytthøyende midler, thrombocytthøyende midler eller anti-anemi-terapi er tillatt innen 14 dager før første dose av studiemedikament.

       Absolutt neutrofilantall ≥1,5 × 10^9/L
       Thrombocytantall ≥100 × 10^9/L
       Hemoglobin ≥60 g/L

    2. Biokjemisk funksjon
       Serum albumin ≥30 g/L
       Totalt bilirubin ≤1,5 × øvre normalgrense (ULN)
       ALT ≤2,5 × ULN
       AST ≤2,5 × ULN
       Alkalis fosfatase (ALP) ≤2,5 × ULN
       Serum kreatinin ≤1,5 × ULN, eller kreatininclearance (CrCl) ≥50 mL/min

CrCl kan beregnes ved bruk av Cockcroft-Gault formelen:

Mann: CrCl = ((140-alder) × vekt) / (72 × serumkreatinin)
Kvinne: CrCl = ((140-alder) × vekt) / (72 × serumkreatinin) × 0,85
Vekt i kg; serumkreatinin i mg/mL.
c.
Koagulasjonsfunksjon
Internasjonal normalisert ratio (INR) ≤1,5
d.
Urinprotein
Urinprotein ≤1+ ved dipstick-test
Hvis urinprotein er ≥2+, kreves en 24-timers urinproteinprøve, og pasienter kan kun inkluderes hvis resultatet er <1 g/24 t.

1. For kvinner i fruktbar alder, må en serum- eller urinsvangerskapstest utføres innen 72 timer før start av studiemedikament, med negativt resultat.
   Slike pasienter må samtykke til å bruke effektiv prevensjon under studien og i minst 120 dager etter siste dose av studiemedikament.
2. God overholdelse og vilje til å samarbeide med studieoppfølging.
3. Samtykke til å gi blod-, urin-, avførings- og svulstvevsprøver.

Eksklusjonskriterier:

Pasienter som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert:

1. Klinisk stadium T4b sykdom.
2. Positive laterale bekkenlymfeknuter.

Positive laterale bekkenlymfeknuter er definert som enten:

1. en kortakse diameter ≥7 mm, eller
2. en kortakse diameter <7 mm med minst to maligne bildefunksjoner, som heterogen signalintensitet, uregelmessig form eller piggete marginer.
3. Forutsatt umulighet å bevare anus.
   Dette er definert som svulstinvolvering av dentatlinjen og vurdering av to senior kolorektalkirurger at sfinkterbevaring ikke er mulig.

4. Aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk behandling innen 2 år før inkludering, inkludert men ikke begrenset til myasthenia gravis, systemisk lupus erythematosus, interstitiell pneumonitt, uveitt, ulcerøs kolitt, autoimmun hepatitt, hypofysitt, systemisk vaskulitt, nefritt, hyperthyreose, hypotyreose, eller blandet bindevevssykdom.

   Pasienter med vitiligo eller barneastma som har helt bedret og ikke krever intervensjon i voksen alder kan være kvalifiserte.

   Astma som krever bronkodilatatorterapi er ikke tillatt.
   Erstatningsterapi, som tyroksin, insulin, eller fysiologisk kortikosteroid-erstatning for binyre- eller hypofyseinsuffisiens, regnes ikke som systemisk behandling.

5. Bruk av systemiske kortikosteroider innen 14 dager før første dose av studiemedikament i en dose ≥10 mg/dag prednison-ekvivalent, eller bruk av andre immunsuppressive midler, inkludert men ikke begrenset til syklosporin, syklofosfamid, azatioprin, metotreksat eller thalidomid.

   Bruk av immunstimulerende midler som interferon eller interleukin-2 innen 4 uker før første dose er også ekskludert.

6. Mottak av levende vaksine eller dempet levende vaksine innen 30 dager før første dose, eller planlagt vaksinasjon med slike vaksiner under studieperioden.
7. Bredspektret antibiotikaterapi via hvilken som helst rute innen 30 dager før første dose.
8. Tidligere antikreftterapi for rektalkreft, inkludert stråleterapi, kjemoterapi, kirurgi (unntatt biopsi), PD-1/CTLA-4 dual immunterapi, regorafenib, eller enhver annen tyrosinkinasehemmer.
9. Tilstedeværelse av uoperabel sykdom, inkludert tumorrelatert uoperabilitet, uoperabilitet på grunn av kirurgiske kontraindikasjoner, eller avslag på å gjennomgå kirurgi.
10. HIV-infeksjon, andre ervervede eller medfødte immundefekttilstander, eller historie med organtransplantasjon eller allogen benmargstransplantasjon (unntatt hornhinnetransplantasjon).

11. Aktiv viral hepatitt som oppfyller noen av følgende kriterier:

    hepatitt B overflateantigen (HBsAg) positiv og/eller hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) positiv med HBV DNA >10^4 kopier/mL (ca. 2000 IU/mL)
    anti-HCV antistoff positiv med HCV RNA >10^3 kopier/mL
    samtidig HBV og HCV infeksjon, definert som HBsAg positiv og HCV RNA positiv

12. Historie med andre maligne sykdommer innen de siste 5 årene eller samtidig malignitet, unntatt helbredet basalcellekarsinom i huden eller carcinoma in situ i livmorhalsen.
13. Ukontrollert pleural væske, perikardial væske eller ascites som krever drenering.
14. Kjent aktiv tuberkulose, strålepneumonitt, medikamentindusert pneumonitt, eller andre sykdommer, symptomer eller tegn som indikerer alvorlig svekket lungefunksjon.
15. Nyresvikt som krever hemodialyse eller peritonealdialyse.
16. Aktiv infeksjon, uforklarlig feber ≥38,5°C innen 7 dager før behandling, eller basislinje hvite blodcelleantall >15 × 10^9/L.

17. Ukontrollert klinisk signifikant hjertesykdom, inkludert men ikke begrenset til:

    New York Heart Association (NYHA) klasse II eller høyere hjertesvikt
    venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <50%
    ustabil angina pectoris
    myokardieinfarkt innen 1 år før randomisering
    klinisk signifikant supraventrikulær eller ventrikulær arytmi som krever behandling eller intervensjon
    korrigert QT-intervall (QTc) >450 ms hos menn eller >470 ms hos kvinner

18. Hypertension ikke tilstrekkelig kontrollert med antihypertensiv behandling, definert som systolisk blodtrykk ≥140 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥90 mmHg.

    Pasienter hvis blodtrykk kan kontrolleres til under disse tersklene med behandling er kvalifiserte.

    En historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati er ekskludert.

19. Arterielle eller venøse trombotiske hendelser innen 6 måneder før inkludering, inkludert cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskemisk anfall, cerebral blødning, cerebral infarkt, dyp venetrombose eller lungeemboli.
20. Kjent arvelig eller ervervet blødnings- eller trombosetilstand, som hemofili eller koagulasjonsdysfunksjon.
21. Tumorinvasjon av store blodkar, eller bildefunn som antyder høy sannsynlighet for stor karinvasjon under studieperioden som kan resultere i fatal blødning, som vurdert av forskeren.
22. Stor kirurgi (unntatt diagnostiske prosedyrer) innen 4 uker før start av studiemedikament, eller forventet behov for stor kirurgi under studieperioden annet enn protokollspesifisert kirurgi.
23. Abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før start av studiemedikament.
24. Behov for langvarig eller høydose ikke-steroide anti-inflammatoriske midler (for eksempel aspirin ≥325 mg/dag) eller antikoagulantterapi.
25. Kjent eller mistenkt allergi mot studiemedikamentene eller mot noen medikamenter gitt i forbindelse med denne studien.
26. Historie med alvorlige hypersensitivitetsreaksjoner mot andre monoklonale antistoffer, eller kjent allergi eller hypersensitivitet mot PD-1 antistoffer, oksaliplatin, kapasitabin, eller noen av deres komponenter.
27. Vansker med å svelge eller manglende evne til å ta oralt studiemedikament.
28. Gravide eller ammende kvinner.
29. Enhver annen tilstand som, etter forskerens vurdering, kan forstyrre studiedeltakelse, påvirke studieresultater, øke pasientrisiko, eller føre til for tidlig avslutning av studien, inkludert men ikke begrenset til alkoholmisbruk, narkotikamisbruk, alvorlige komorbiditeter (inkludert psykiske lidelser), signifikante laboratorieavvik, eller familie-/sosiale faktorer som påvirker pasientsikkerhet eller overholdelse.