Neoadjuvant CAPOX med eller uden Pucotenlimab plus selektiv stråleterapi til lokal fremskreden endetarmskræft

Inklusionskriterier:

1. Alder 18 til 75 år.
2. Histologisk bekræftet rektaladenokarcinom.
3. Tumorens nederste kant er ≤12 cm fra analranden.

4. Klinisk stadium cT3-4aN0M0 eller cT1-4aN+M0 ved første diagnose.

   Forbehandlingsstadiemetoder:

   Påkrævet: CT af brystkasse og abdomen samt MR af bækkenet.
   Valgfrit: endorektal ultralyd eller transrektal ultralyd.
   For patienter med kontraindikationer mod MR kan staging udføres ved hjælp af CT kombineret med endorektal ultralyd eller transrektal ultralyd.

5. pMMR-status bekræftet ved immunhistokemi på koloskopiske biopsiprøver på studiestedets patologiafdeling, eller MSS/MSI-L-status bekræftet ved genetisk testning (PCR-baseret eller NGS-baseret metode).
6. ECOG-performance status 0-1.
7. Frivillig deltagelse i studiet med skriftligt informeret samtykke.
8. Ingen tidligere antikancerbehandling for rektaladenokarcinom, herunder men ikke begrænset til stråleterapi, kemoterapi eller kirurgi.
9. Forventet overlevelse på mindst 6 måneder.

10. Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion, som defineret nedenfor:

    1. Hematologisk funktion: Ingen blodtransfusion, vækstfaktorer for bloddannelsen, middel til forhøjelse af leukocytter, middel til forhøjelse af trombocytter eller anti-anæmiterapi er tilladt inden for 14 dage før første dosis af studiemedicin.

       Absolut neutrofilantal ≥1,5 × 10^9/L
       Trombocyttal ≥100 × 10^9/L
       Hæmoglobin ≥60 g/L

    2. Biokemisk funktion:
       Serumalbumin ≥30 g/L
       Total bilirubin ≤1,5 × øvre normalgrænse (ULN)
       ALT ≤2,5 × ULN
       AST ≤2,5 × ULN
       Alkalisk fosfatase (ALP) ≤2,5 × ULN
       Serumkreatinin ≤1,5 × ULN, eller kreatininclearance (CrCl) ≥50 mL/min

CrCl kan beregnes ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen:
Mand: CrCl = ((140 - alder) × vægt) / (72 × serumkreatinin)
Kvinde: CrCl = ((140 - alder) × vægt) / (72 × serumkreatinin) × 0,85
Vægt i kg; serumkreatinin i mg/mL.
c.
Koagulationsfunktion: International normaliseret ratio (INR) ≤1,5
d.
Urinprotein: Urinprotein ≤1+ ved dipstick-test. Hvis urinprotein er ≥2+, kræves en 24-timers urinproteintest, og patienter kan kun inkluderes, hvis resultatet er <1 g/24 timer.

1. For kvinder i den fødedygtige alder skal der udføres en serum- eller urinsvangerskabstest inden for 72 timer før start på studiemedicin, med et negativt resultat.
   Sådanne patienter skal acceptere at bruge effektiv prævention under studiet og i mindst 120 dage efter sidste dosis af studiemedicin.
2. God compliance og villighed til at samarbejde om studieopfølgning.
3. Samtykke til at afgive blod-, urin-, afførings- og tumorvævsprøver.

Eksklusionskriterier:

Patienter, der opfylder et eller flere af følgende kriterier, vil blive udelukket:

1. Klinisk stadium T4b-sygdom.
2. Positive laterale bækkenlymfeknuder.

Positive laterale bækkenlymfeknuder defineres som enten:

1. en kortakse-diameter ≥7 mm, eller
2. en kortakse-diameter <7 mm med mindst to ondartede billeddannelsestræk, såsom heterogen signalintensitet, uregelmæssig form eller stjernformede kanter.
3. Forudsagt manglende evne til at bevare anus.
   Dette defineres som tumorinvolvering af den tandede linje og vurdering af to erfarne kolorektalkirurger, at sfinkterbevarelse ikke er mulig.

4. Aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling inden for 2 år før inklusion, herunder men ikke begrænset til myasthenia gravis, systemisk lupus erythematosus, interstitiel lungebetændelse, uveitis, ulcerøs colitis, autoimmun hepatitis, hypofysitis, systemisk vaskulitis, nefritis, hyperthyreose, hypotyreose eller blandet bindevævssygdom.

   Patienter med vitiligo eller barndomsastma, der er helt afklinget og ikke kræver intervention i voksenalderen, kan være berettigede.
   Astma, der kræver bronkodilatatorbehandling, er ikke tilladt.
   Erstatningsterapi, såsom thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroid-erstatning for binyre- eller hypofyseinsufficiens, betragtes ikke som systemisk behandling.

5. Brug af systemiske kortikosteroider inden for 14 dage før første dosis af studiemedicin i en dosis ≥10 mg/dag prednisonækvivalent, eller brug af andre immundæmpende midler, herunder men ikke begrænset til ciclosporin, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat eller thalidomid.

   Brug af immunstimulerende midler som interferon eller interleukin-2 inden for 4 uger før første dosis er også udelukket.

6. Modtagelse af en levende vaccine eller svækket levende vaccine inden for 30 dage før første dosis, eller planlagt vaccination med sådanne vacciner i studieperioden.
7. Bredspektret antibiotikabehandling via enhver rute inden for 30 dage før første dosis.
8. Tidligere antikancerbehandling for rektalkræft, herunder stråleterapi, kemoterapi, kirurgi (undtagen biopsi), PD-1/CTLA-4 dual immunterapi, regorafenib eller enhver anden tyrosinkinasehæmmer.
9. Tilstedeværelse af uoperabel sygdom, herunder tumorrelateret uoperabilitet, uoperabilitet på grund af kirurgiske kontraindikationer eller nægtelse af at gennemgå kirurgi.
10. HIV-infektion, andre erhvervede eller medfødte immundefektlidelser, eller en historie med organtransplantation eller allogen knoglemarvstransplantation (undtagen hornhindetransplantation).

11. Aktiv viral hepatitis, der opfylder et eller flere af følgende kriterier:

    hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) positiv og/eller hepatitis B kernestofantistof (HBcAb) positiv med HBV-DNA >10^4 kopier/mL (ca. 2000 IU/mL)
    anti-HCV-antistof positiv med HCV-RNA >10^3 kopier/mL
    samtidig HBV- og HCV-infektion, defineret som HBsAg positiv og HCV-RNA positiv

12. Historie med andre maligniteter inden for de sidste 5 år eller samtidig malignitet, undtagen helbredt basalcellecarcinom i huden eller carcinoma in situ i livmoderhalsen.
13. Ukontrolleret pleuraleffusion, pericardialeffusion eller ascites, der kræver drainage.
14. Kendt aktiv tuberkulose, stråleinduceret pneumonitis, lægemiddelinduceret pneumonitis eller andre sygdomme, symptomer eller tegn, der indikerer alvorligt nedsat lungefunktion.
15. Nyresvigt, der kræver hæmodialyse eller peritonealdialyse.
16. Aktiv infektion, uforklaret feber ≥38,5°C inden for 7 dage før behandling, eller basislinje-hvideblodcelleantal >15 × 10^9/L.

17. Ukontrolleret klinisk signifikant hjertesygdom, herunder men ikke begrænset til:

    New York Heart Association (NYHA) klasse II eller højere hjertesvigt
    venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) <50%
    ustabil angina pectoris
    myokardieinfarkt inden for 1 år før randomisering
    klinisk signifikant supraventrikulær eller ventrikulær arytmi, der kræver behandling eller intervention
    korrigeret QT-interval (QTc) >450 ms hos mænd eller >470 ms hos kvinder

18. Hypertension, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret med antihypertensiv behandling, defineret som systolisk blodtryk ≥140 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥90 mmHg.

    Patienter, hvis blodtryk kan kontrolleres til under disse tærskler med behandling, er berettigede.
    En historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encephalopati er udelukket.

19. Arterielle eller venøse trombotiske hændelser inden for 6 måneder før inklusion, herunder cerebrovaskulært accident, forbigående iskæmisk anfald, cerebral blødning, cerebral infarkt, dyb venetrombose eller lungeemboli.
20. Kendt arvelig eller erhvervet blødnings- eller tromboselidelse, såsom hæmofili eller koagulationsdysfunktion.
21. Tumorinvasion af større blodkar, eller billeddannelsesfund, der antyder en høj sandsynlighed for større vaskulær invasion i studieperioden, der kan resultere i dødelig blødning, efter forsøgslederens bedømmelse.
22. Større kirurgi (undtagen diagnostiske procedurer) inden for 4 uger før start på studiemedicin, eller forventet behov for større kirurgi i studieperioden ud over protokolspecifik kirurgi.
23. Abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess inden for 6 måneder før start på studiemedicin.
24. Behov for langvarig eller højdosis ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (f.eks. aspirin ≥325 mg/dag) eller antikoagulantbehandling.
25. Kendt eller mistænkt allergi over for studiemedicin eller over for enhver medicin, der gives i forbindelse med dette forsøg.
26. Historie med svære overfølsomhedsreaktioner over for andre monoklonale antistoffer, eller kendt allergi eller overfølsomhed over for PD-1-antistoffer, oxaliplatin, capecitabin eller enhver af deres komponenter.
27. Synkebesvær eller manglende evne til at indtage oral studiemedicin.
28. Gravide eller ammende kvinder.
29. Enhver anden tilstand, der efter forsøgslederens bedømmelse kan forstyrre studie-deltagelse, påvirke studieresultater, øge patientrisiko eller føre til tidlig afslutning af studiet, herunder men ikke begrænset til alkoholmisbrug, stofmisbrug, svære komorbiditeter (herunder psykiske lidelser), signifikante laboratorieabnormiteter eller familie-/sociale faktorer, der påvirker patientsikkerhed eller compliance.