Неоадъювантная терапия CAPOX с пукотенлимабом или без него плюс селективная лучевая терапия при местно-распространённом раке прямой кишки

Критерии включения:

1. Возраст от 18 до 75 лет.
2. Гистологически подтвержденная аденокарцинома прямой кишки.
3. Нижний край опухоли находится на расстоянии ≤12 см от анального края.

4. Клиническая стадия cT3-4aN0M0 или cT1-4aN+M0 на момент первичной диагностики.

   Методы стадирования перед лечением:

   Обязательные: КТ грудной клетки и брюшной полости, МРТ малого таза.
   Опциональные: эндоректальное УЗИ или трансректальная ультрасонография.
   Для пациентов с противопоказаниями к МРТ стадирование может быть выполнено с использованием КТ в сочетании с эндоректальным УЗИ или трансректальной ультрасонографией.

5. Статус pMMR, подтвержденный иммуногистохимическим исследованием биоптатов, полученных при колоноскопии, в патологоанатомическом отделении исследовательского центра, или статус MSS/MSI-L, подтвержденный генетическим тестированием (методы на основе ПЦР или NGS).
6. Общее состояние по шкале ECOG 0-1.
7. Добровольное участие в исследовании с предоставлением письменного информированного согласия.
8. Отсутствие предшествующего противоопухолевого лечения по поводу аденокарциномы прямой кишки, включая, но не ограничиваясь, лучевую терапию, химиотерапию или хирургическое вмешательство.
9. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 6 месяцев.

10. Адекватная функция органов и костного мозга, определяемая следующим образом:

    1. Гематологическая функция. В течение 14 дней до введения первой дозы исследуемого лечения не допускаются переливание крови, применение гемопоэтических факторов роста, лейкоцитоповышающих средств, тромбоцитоповышающих средств или противоанемической терапии.

       Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 × 10^9/л
       Количество тромбоцитов ≥100 × 10^9/л
       Гемоглобин ≥60 г/л

    2. Биохимическая функция
       Сывороточный альбумин ≥30 г/л
       Общий билирубин ≤1,5 × верхней границы нормы (ВГН)
       АЛТ ≤2,5 × ВГН
       АСТ ≤2,5 × ВГН
       Щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤2,5 × ВГН
       Сывороточный креатинин ≤1,5 × ВГН или клиренс креатинина (CrCl) ≥50 мл/мин

Клиренс креатинина может быть рассчитан по формуле Кокрофта-Голта:

Мужчины: CrCl = ((140 - возраст) × вес) / (72 × сывороточный креатинин)
Женщины: CrCl = ((140 - возраст) × вес) / (72 × сывороточный креатинин) × 0,85
Вес в кг; сывороточный креатинин в мг/мл.
c. Коагуляционная функция
Международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5
d. Белок в моче
Белок в моче ≤1+ по тест-полоске. Если белок в моче ≥2+, требуется анализ суточной мочи на белок, и пациенты могут быть включены только при результате <1 г/24 ч.

1. Для женщин детородного потенциала в течение 72 часов до начала исследуемого лечения должен быть проведен анализ сыворотки или мочи на беременность с отрицательным результатом.
   Такие пациентки должны согласиться на использование эффективной контрацепции во время исследования и в течение как минимум 120 дней после последней дозы исследуемого лечения.
2. Хорошая приверженность лечению и готовность к сотрудничеству в рамках последующего наблюдения по исследованию.
3. Согласие на предоставление образцов крови, мочи, кала и опухолевой ткани.

Критерии исключения:

Пациенты, соответствующие любому из следующих критериев, будут исключены:

1. Клиническая стадия T4b.
2. Положительные латеральные тазовые лимфатические узлы.

Положительные латеральные тазовые лимфатические узлы определяются как:

1. короткий диаметр ≥7 мм, или
2. короткий диаметр <7 мм с наличием по крайней мере двух злокачественных признаков по данным визуализации, таких как неоднородность сигнала, неправильная форма или неровные края.
3. Прогнозируемая невозможность сохранения ануса.
   Определяется как вовлечение опухолью зубчатой линии и оценка двумя старшими колоректальными хирургами, что сохранение сфинктера не представляется возможным.

4. Активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение 2 лет до включения, включая, но не ограничиваясь, миастению, системную красную волчанку, интерстициальную пневмонию, увеит, язвенный колит, аутоиммунный гепатит, гипофизит, системный васкулит, нефрит, гипертиреоз, гипотиреоз или смешанное заболевание соединительной ткани.

   Пациенты с витилиго или детской астмой, полностью разрешившейся и не требующей вмешательства во взрослом возрасте, могут быть включены.

   Астма, требующая терапии бронходилататорами, не допускается.
   Заместительная терапия, такая как тироксин, инсулин или физиологические дозы кортикостероидов при недостаточности надпочечников или гипофиза, не считается системным лечением.

5. Применение системных кортикостероидов в течение 14 дней до первой дозы исследуемого лечения в дозе ≥10 мг/сутки в пересчете на преднизолон, или применение других иммуносупрессивных средств, включая, но не ограничиваясь, циклоспорин, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат или талидомид.

   Применение иммуностимулирующих средств, таких как интерферон или интерлейкин-2, в течение 4 недель до первой дозы также является исключающим критерием.

6. Получение живой вакцины или аттенуированной живой вакцины в течение 30 дней до первой дозы или планируемая вакцинация такими вакцинами в течение периода исследования.
7. Проведение терапии антибиотиками широкого спектра действия любым путем в течение 30 дней до первой дозы.
8. Предшествующая противоопухолевая терапия по поводу рака прямой кишки, включая лучевую терапию, химиотерапию, хирургическое вмешательство (кроме биопсии), двойную иммунотерапию PD-1/CTLA-4, регорафениб или любой другой ингибитор тирозинкиназы.
9. Наличие нерезектабельного заболевания, включая опухолевую нерезектабельность, нерезектабельность из-за хирургических противопоказаний или отказ от операции.
10. ВИЧ-инфекция, другие приобретенные или врожденные иммунодефицитные расстройства или наличие в анамнезе трансплантации органов или аллогенной трансплантации костного мозга (за исключением трансплантации роговицы).

11. Активный вирусный гепатит, соответствующий любому из следующих критериев:

    положительный поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) и/или положительное ядерное антитело к гепатиту B (HBcAb) с ДНК HBV >10^4 копий/мл (приблизительно 2000 МЕ/мл)
    положительное антитело к HCV с РНК HCV >10^3 копий/мл
    сопутствующая инфекция HBV и HCV, определяемая как положительный HBsAg и положительная РНК HCV

12. Наличие в анамнезе других злокачественных новообразований в течение последних 5 лет или сопутствующее злокачественное новообразование, за исключением излеченного базальноклеточного рака кожи или рака шейки матки in situ.
13. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие дренирования.
14. Известный активный туберкулез, лучевой пневмонит, лекарственный пневмонит или другие заболевания, симптомы или признаки, указывающие на тяжелое нарушение функции легких.
15. Почечная недостаточность, требующая гемодиализа или перитонеального диализа.
16. Активная инфекция, необъяснимая лихорадка ≥38,5°C в течение 7 дней до лечения или исходное количество лейкоцитов >15 × 10^9/л.

17. Неконтролируемое клинически значимое заболевание сердца, включая, но не ограничиваясь:

    сердечная недостаточность II класса или выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
    фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%
    нестабильная стенокардия
    инфаркт миокарда в течение 1 года до рандомизации
    клинически значимые наджелудочковые или желудочковые аритмии, требующие лечения или вмешательства
    скорректированный интервал QT (QTc) >450 мс у мужчин или >470 мс у женщин

18. Артериальная гипертензия, неадекватно контролируемая антигипертензивным лечением, определяемая как систолическое артериальное давление ≥140 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление ≥90 мм рт. ст.

    Пациенты, у которых артериальное давление может быть контролируемо с помощью лечения ниже этих порогов, могут быть включены.

    Наличие в анамнезе гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии является исключающим критерием.

19. Артериальные или венозные тромботические события в течение 6 месяцев до включения, включая цереброваскулярную аварию, транзиторную ишемическую атаку, церебральное кровоизлияние, церебральный инфаркт, тромбоз глубоких вен или тромбоэмболию легочной артерии.
20. Известные наследственные или приобретенные нарушения свертывания крови или тромботические нарушения, такие как гемофилия или коагулопатия.
21. Инвазия опухоли в магистральные кровеносные сосуды или данные визуализации, свидетельствующие о высокой вероятности инвазии магистральных сосудов в течение периода исследования, что может привести к фатальному кровотечению, по мнению исследователя.
22. Крупное хирургическое вмешательство (за исключением диагностических процедур) в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидаемая необходимость в крупном хирургическом вмешательстве в течение периода исследования, кроме указанного в протоколе.
23. Наличие в анамнезе абдоминальной фистулы, желудочно-кишечной перфорации или внутрибрюшного абсцесса в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения.
24. Необходимость длительного или высокодозного применения нестероидных противовоспалительных препаратов (например, аспирин ≥325 мг/сутки) или антикоагулянтной терапии.
25. Известная или предполагаемая аллергия на исследуемые препараты или на любые лекарственные средства, применяемые в связи с данным исследованием.
26. Наличие в анамнезе тяжелых реакций гиперчувствительности на другие моноклональные антитела или известная аллергия или гиперчувствительность к антителам к PD-1, оксалиплатину, капецитабину или любым их компонентам.
27. Затрудненное глотание или невозможность приема исследуемого препарата перорально.
28. Беременные или кормящие женщины.
29. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать участию в исследовании, повлиять на результаты исследования, увеличить риск для пациента или привести к преждевременному прекращению исследования, включая, но не ограничиваясь, злоупотребление алкоголем, злоупотребление наркотиками, тяжелые сопутствующие заболевания (включая психические расстройства), значительные лабораторные отклонения или семейные/социальные факторы, влияющие на безопасность пациента или приверженность лечению.