Neoadjuvantes CAPOX mit oder ohne Pucotenlimab plus selektive Radiotherapie bei lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom

Einschlusskriterien:

1. Alter 18 bis 75 Jahre.
2. Histologisch gesichertes Rektumkarzinom (Adenokarzinom).
3. Der untere Tumorrand liegt ≤12 cm von der Linea dentata (Anokutanlinie) entfernt.

4. Klinisches Stadium cT3-4aN0M0 oder cT1-4aN+M0 bei Erstdiagnose.

   Methoden zur Vorbehandlungs-Stadieneinteilung:

   Erforderlich: Thorax- und Abdomen-CT sowie Becken-MRT.
   Optional: Endorektaler Ultraschall oder transrektaler Ultraschall.
   Für Patienten mit Kontraindikationen für MRT kann die Stadieneinteilung mittels CT in Kombination mit endorektalem Ultraschall oder transrektalem Ultraschall erfolgen.

5. pMMR-Status, bestätigt durch Immunhistochemie an koloskopischen Biopsieproben in der Pathologie des Studienzentrums, oder MSS/MSI-L-Status, bestätigt durch genetische Tests (PCR-basierte oder NGS-basierte Methoden).
6. ECOG-Leistungsstatus 0-1.
7. Freiwillige Studienteilnahme mit schriftlicher Einwilligungserklärung.
8. Keine vorherige antitumorale Behandlung für das Rektumkarzinom, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Strahlentherapie, Chemotherapie oder Chirurgie.
9. Erwartete Überlebenszeit von mindestens 6 Monaten.

10. Ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion, wie nachfolgend definiert:

    1. Hämatologische Funktion: Innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung sind keine Bluttransfusionen, hämatopoetischen Wachstumsfaktoren, Leukozyten-steigernden Mittel, Thrombozyten-steigernden Mittel oder Anti-Anämie-Therapien erlaubt.

       Absolute Neutrophilenzahl ≥1,5 × 10^9/L
       Thrombozytenzahl ≥100 × 10^9/L
       Hämoglobin ≥60 g/L

    2. Biochemische Funktion:
       Serumalbumin ≥30 g/L
       Gesamtbilirubin ≤1,5 × obere Normgrenze (ULN)
       ALT ≤2,5 × ULN
       AST ≤2,5 × ULN
       Alkalische Phosphatase (ALP) ≤2,5 × ULN
       Serumkreatinin ≤1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥50 mL/min

Die CrCl kann mit der Cockcroft-Gault-Formel berechnet werden:

Männlich: CrCl = ((140 - Alter) × Gewicht) / (72 × Serumkreatinin)
Weiblich: CrCl = ((140 - Alter) × Gewicht) / (72 × Serumkreatinin) × 0,85
Gewicht in kg; Serumkreatinin in mg/dL.
c. Gerinnungsfunktion: International Normalized Ratio (INR) ≤1,5
d. Urinprotein: Urinprotein ≤1+ im Teststreifen. Bei Urinprotein ≥2+ ist ein 24-Stunden-Urinprotein-Test erforderlich, und Patienten können nur eingeschlossen werden, wenn das Ergebnis <1 g/24 h beträgt.

1. Für Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung ein Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest mit negativem Ergebnis durchgeführt werden.
   Solche Patientinnen müssen zustimmen, während der Studie und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
2. Gute Compliance und Bereitschaft zur Zusammenarbeit bei der Studiennachbeobachtung.
3. Zustimmung zur Bereitstellung von Blut-, Urin-, Stuhl- und Tumorgewebeproben.

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden ausgeschlossen:

1. Klinisches Stadium T4b-Erkrankung.
2. Positive laterale pelvine Lymphknoten.

Positive laterale pelvine Lymphknoten sind definiert als entweder:

1. ein Kurzachs-Durchmesser ≥7 mm, oder
2. ein Kurzachs-Durchmesser <7 mm mit mindestens zwei malignen Bildgebungsmerkmalen, wie heterogene Signalintensität, unregelmäßige Form oder spikulierte Ränder.
3. Voraussichtliche Unfähigkeit, den Anus zu erhalten.
   Dies ist definiert als Tumorinfiltration der Linea dentata und Beurteilung durch zwei erfahrene kolorektale Chirurgen, dass eine Sphinktererhaltung nicht möglich ist.

4. Aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor Einschluss eine systemische Behandlung erforderte, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, systemischer Lupus erythematodes, interstitielle Pneumonie, Uveitis, Colitis ulcerosa, autoimmune Hepatitis, Hypophysitis, systemische Vaskulitis, Nephritis, Hyperthyreose, Hypothyreose oder gemischte Bindegewebserkrankung.

   Patienten mit Vitiligo oder im Kindesalter vollständig abgeklungener Asthma, die im Erwachsenenalter keine Intervention erfordert, können möglicherweise teilnehmen.

   Asthma, das eine Bronchodilatator-Therapie erfordert, ist nicht erlaubt.
   Ersatztherapien wie Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Substitution bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz gelten nicht als systemische Behandlung.

5. Anwendung von systemischen Kortikosteroiden innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung in einer Dosis ≥10 mg/Tag Prednisolon-Äquivalent, oder Anwendung anderer immunsuppressiver Mittel, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Ciclosporin, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat oder Thalidomid.

   Die Anwendung immunstimulatorischer Mittel wie Interferon oder Interleukin-2 innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis ist ebenfalls ausgeschlossen.

6. Erhalt eines Lebendimpfstoffs oder attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis oder geplante Impfung mit solchen Impfstoffen während des Studienzeitraums.
7. Breitband-Antibiotikatherapie über jeglichen Weg innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis.
8. Vorherige antitumorale Therapie für Rektumkrebs, einschließlich Strahlentherapie, Chemotherapie, Chirurgie (außer Biopsie), PD-1/CTLA-4-Dual-Immuntherapie, Regorafenib oder irgendeines anderen Tyrosinkinase-Inhibitors.
9. Vorliegen einer nicht resektablen Erkrankung, einschließlich tumorbezogener Nicht-Resektabilität, Nicht-Resektabilität aufgrund chirurgischer Kontraindikationen oder Ablehnung eines chirurgischen Eingriffs.
10. HIV-Infektion, andere erworbene oder angeborene Immundefekterkrankungen oder eine Vorgeschichte von Organtransplantation oder allogener Knochenmarktransplantation (außer Hornhauttransplantation).

11. Aktive Virushepatitis, die eines der folgenden Kriterien erfüllt:

    Hepatitis B-Oberflächenantigen (HBsAg) positiv und/oder Hepatitis B-Core-Antikörper (HBcAb) positiv mit HBV-DNA >10^4 Kopien/mL (ca. 2000 IU/mL)
    Anti-HCV-Antikörper positiv mit HCV-RNA >10^3 Kopien/mL
    Gleichzeitige HBV- und HCV-Infektion, definiert als HBsAg positiv und HCV-RNA positiv

12. Vorgeschichte anderer Malignome innerhalb der letzten 5 Jahre oder gleichzeitiges Malignom, außer geheiltem Basalzellkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ der Zervix.
13. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der eine Drainage erfordert.
14. Bekannte aktive Tuberkulose, Strahlenpneumonitis, medikamenteninduzierte Pneumonitis oder andere Erkrankungen, Symptome oder Anzeichen, die auf eine stark beeinträchtigte Lungenfunktion hinweisen.
15. Nierenversagen, das eine Hämodialyse oder Peritonealdialyse erfordert.
16. Aktive Infektion, ungeklärtes Fieber ≥38,5°C innerhalb von 7 Tagen vor der Behandlung oder Basislinien-Leukozytenzahl >15 × 10^9/L.

17. Unkontrollierte klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    New York Heart Association (NYHA) Herzinsuffizienz Grad II oder höher
    Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <50%
    Instabile Angina pectoris
    Myokardinfarkt innerhalb von 1 Jahr vor Randomisierung
    Klinisch signifikante supraventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmien, die eine Behandlung oder Intervention erfordern
    Korrigiertes QT-Intervall (QTc) >450 ms bei Männern oder >470 ms bei Frauen

18. Hypertonie, die mit antihypertensiver Behandlung nicht ausreichend kontrolliert ist, definiert als systolischer Blutdruck ≥140 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥90 mmHg.

    Patienten, deren Blutdruck mit Behandlung unter diese Schwellenwerte kontrolliert werden kann, sind teilnahmeberechtigt.

    Eine Vorgeschichte von hypertensiver Krise oder hypertensiver Enzephalopathie ist ausgeschlossen.

19. Arterielle oder venöse thrombotische Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor Einschluss, einschließlich zerebrovaskulärer Insult, transitorische ischämische Attacke, zerebrale Blutung, zerebraler Infarkt, tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie.
20. Bekannte hereditäre oder erworbene Blutungs- oder Thromboseneigungen, wie Hämophilie oder Gerinnungsstörungen.
21. Tumoreinbruch in große Blutgefäße oder bildgebende Befunde, die auf eine hohe Wahrscheinlichkeit eines größeren Gefäßeinbruchs während des Studienzeitraums hindeuten, der nach Einschätzung des Prüfers zu tödlichen Blutungen führen könnte.
22. Größerer chirurgischer Eingriff (außer diagnostischen Eingriffen) innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder erwarteter Bedarf an größeren chirurgischen Eingriffen während des Studienzeitraums außer den protokoll-spezifizierten Eingriffen.
23. Abdominalfistel, gastrointestinale Perforation oder intraabdominaler Abszess innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.
24. Bedarf an langfristiger oder hochdosierter nichtsteroidaler Antirheumatika (z.B. Aspirin ≥325 mg/Tag) oder Antikoagulantientherapie.
25. Bekannte oder vermutete Allergie gegen die Studienmedikamente oder gegen irgendwelche im Zusammenhang mit dieser Studie verabreichten Medikamente.
26. Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere monoklonale Antikörper oder bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen PD-1-Antikörper, Oxaliplatin, Capecitabin oder irgendeiner ihrer Bestandteile.
27. Schluckbeschwerden oder Unfähigkeit, orale Studienmedikamente einzunehmen.
28. Schwangere oder stillende Frauen.
29. Jeglicher andere Zustand, der nach Einschätzung des Prüfers die Studienteilnahme beeinträchtigen, die Studienergebnisse beeinflussen, das Patientenrisiko erhöhen oder zu einem vorzeitigen Abbruch der Studie führen könnte, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Alkoholmissbrauch, Drogenmissbrauch, schwere Komorbiditäten (einschließlich psychiatrischer Erkrankungen), signifikante Laboranomalien oder familiäre/soziale Faktoren, die die Patientensicherheit oder Compliance beeinträchtigen.