CAPOX neoadyuvante con o sin Pucotenlimab más radioterapia selectiva para cáncer de recto localmente avanzado

Criterios de inclusión:

1. Edad de 18 a 75 años.
2. Adenocarcinoma rectal confirmado histológicamente.
3. El borde inferior del tumor está ≤12 cm del margen anal.

4. Estadio clínico cT3-4aN0M0 o cT1-4aN+M0 en el diagnóstico inicial.

   Métodos de estadificación pretratamiento:

   Obligatorios: TAC torácico y abdominal y RM pélvica.
   Opcionales: ecografía endorrectal o ultrasonografía transrectal.
   Para pacientes con contraindicaciones para RM, la estadificación puede realizarse mediante TAC combinado con ecografía endorrectal o ultrasonografía transrectal.

5. Estado pMMR confirmado por inmunohistoquímica en muestras de biopsia colonoscópica en el departamento de patología del centro de estudio, o estado MSS/MSI-L confirmado mediante pruebas genéticas (métodos basados en PCR o NGS).
6. Estado funcional ECOG 0-1.
7. Participación voluntaria en el estudio con consentimiento informado por escrito proporcionado.
8. Sin tratamiento antitumoral previo para adenocarcinoma rectal, incluidos pero no limitados a radioterapia, quimioterapia o cirugía.
9. Supervivencia esperada de al menos 6 meses.

10. Función orgánica y de médula ósea adecuada, definida a continuación:

    1. Función hematológica No se permite transfusión sanguínea, factores de crecimiento hematopoyético, agentes elevadores de leucocitos, agentes elevadores de plaquetas o terapia anti-anemia dentro de los 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

       Recuento absoluto de neutrófilos ≥1.5 × 10^9/L Recuento de plaquetas ≥100 × 10^9/L Hemoglobina ≥60 g/L

    2. Función bioquímica Albúmina sérica ≥30 g/L Bilirrubina total ≤1.5 × límite superior normal (ULN) ALT ≤2.5 × ULN AST ≤2.5 × ULN Fosfatasa alcalina (ALP) ≤2.5 × ULN Creatinina sérica ≤1.5 × ULN, o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥50 mL/min

El CrCl puede calcularse usando la fórmula de Cockcroft-Gault:

Hombre: CrCl = ((140-edad)×peso) / (72×creatinina sérica) Mujer: CrCl = ((140-edad)×peso) / (72×creatinina sérica) × 0.85 Peso en kg; creatinina sérica en mg/mL.
c.
Función de coagulación Relación internacional normalizada (INR) ≤1.5 d.
Proteína urinaria Proteína en orina ≤1+ por tira reactiva Si la proteína en orina es ≥2+, se requiere prueba de proteína en orina de 24 horas, y los pacientes pueden ser incluidos solo si el resultado es <1 g/24 h

1. Para mujeres en edad fértil, debe realizarse una prueba de embarazo en suero u orina dentro de las 72 horas antes del inicio del tratamiento del estudio, con resultado negativo.
   Tales pacientes deben aceptar usar anticoncepción efectiva durante el estudio y durante al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
2. Buena adherencia y disposición para cooperar con el seguimiento del estudio.
3. Acuerdo para proporcionar muestras de sangre, orina, heces y tejido tumoral.

Criterios de exclusión:

Se excluirán los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios:

1. Enfermedad en estadio clínico T4b.
2. Ganglios linfáticos pélvicos laterales positivos.

Los ganglios linfáticos pélvicos laterales positivos se definen como:

1. un diámetro del eje corto ≥7 mm, o
2. un diámetro del eje corto <7 mm con al menos dos características de imagen malignas, como intensidad de señal heterogénea, forma irregular o márgenes espiculados.
3. Incapacidad prevista para preservar el ano.
   Esto se define como afectación tumoral de la línea dentada y evaluación por dos cirujanos colorrectales sénior de que la preservación del esfínter no es factible.

4. Enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento sistémico dentro de los 2 años antes de la inclusión, incluidos pero no limitados a miastenia gravis, lupus eritematoso sistémico, neumonitis intersticial, uveítis, colitis ulcerosa, hepatitis autoinmune, hipofisitis, vasculitis sistémica, nefritis, hipertiroidismo, hipotiroidismo o enfermedad mixta del tejido conectivo.

   Los pacientes con vitíligo o asma infantil completamente resuelta que no requiera intervención en la edad adulta pueden ser elegibles.

   No se permite asma que requiera terapia con broncodilatadores.
   La terapia de reemplazo, como tiroxina, insulina o reemplazo fisiológico de corticosteroides para insuficiencia suprarrenal o hipofisaria, no se considera tratamiento sistémico.

5. Uso de corticosteroides sistémicos dentro de los 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio a una dosis ≥10 mg/día equivalente de prednisona, o uso de otros agentes inmunosupresores, incluidos pero no limitados a ciclosporina, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato o talidomida.

   También se excluye el uso de agentes inmunoestimulantes como interferón o interleucina-2 dentro de las 4 semanas antes de la primera dosis.

6. Recepción de una vacuna viva o vacuna viva atenuada dentro de los 30 días antes de la primera dosis, o vacunación planificada con tales vacunas durante el período del estudio.
7. Terapia con antibióticos de amplio espectro por cualquier vía dentro de los 30 días antes de la primera dosis.
8. Terapia antitumoral previa para cáncer rectal, incluidos radioterapia, quimioterapia, cirugía (excepto biopsia), inmunoterapia dual PD-1/CTLA-4, regorafenib o cualquier otro inhibidor de tirosina quinasa.
9. Presencia de enfermedad no resecable, incluida no resecabilidad relacionada con el tumor, no resecabilidad debido a contraindicaciones quirúrgicas o negativa a someterse a cirugía.
10. Infección por VIH, otros trastornos de inmunodeficiencia adquiridos o congénitos, o antecedentes de trasplante de órganos o trasplante alogénico de médula ósea (excepto trasplante de córnea).

11. Hepatitis viral activa que cumpla cualquiera de los siguientes criterios:

    antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) positivo y/o anticuerpo central de hepatitis B (HBcAb) positivo con ADN del VHB >10^4 copias/mL (aproximadamente 2000 UI/mL) anticuerpo anti-VHC positivo con ARN del VHC >10^3 copias/mL infección concurrente por VHB y VHC, definida como HBsAg positivo y ARN del VHC positivo

12. Antecedentes de otras neoplasias malignas en los últimos 5 años o neoplasia maligna concurrente, excepto carcinoma de células basales de la piel curado o carcinoma in situ del cuello uterino.
13. Derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis no controlados que requieran drenaje.
14. Tuberculosis activa conocida, neumonitis por radiación, neumonitis inducida por fármacos u otras enfermedades, síntomas o signos que indiquen función pulmonar gravemente deteriorada.
15. Insuficiencia renal que requiera hemodiálisis o diálisis peritoneal.
16. Infección activa, fiebre inexplicable ≥38.5°C dentro de los 7 días antes del tratamiento, o recuento de leucocitos basal >15 × 10^9/L.

17. Enfermedad cardíaca clínicamente significativa no controlada, incluidos pero no limitados a:

    Insuficiencia cardíaca clase II o superior de la Asociación de Nueva York (NYHA) fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50% angina inestable infarto de miocardio dentro de 1 año antes de la aleatorización arritmias supraventriculares o ventriculares clínicamente significativas que requieran tratamiento o intervención intervalo QT corregido (QTc) >450 ms en hombres o >470 ms en mujeres

18. Hipertensión no adecuadamente controlada con tratamiento antihipertensivo, definida como presión arterial sistólica ≥140 mmHg o presión arterial diastólica ≥90 mmHg.

    Los pacientes cuya presión arterial pueda controlarse por debajo de estos umbrales con tratamiento son elegibles.

    Se excluyen antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.

19. Eventos trombóticos arteriales o venosos dentro de los 6 meses antes de la inclusión, incluidos accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, hemorragia cerebral, infarto cerebral, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar.
20. Trastornos hemorrágicos o trombóticos hereditarios o adquiridos conocidos, como hemofilia o disfunción de la coagulación.
21. Invasión tumoral de vasos sanguíneos principales, o hallazgos de imagen que sugieran alta probabilidad de invasión vascular mayor durante el período de estudio que pueda resultar en hemorragia fatal, según criterio del investigador.
22. Cirugía mayor (excluyendo procedimientos diagnósticos) dentro de las 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio, o necesidad anticipada de cirugía mayor durante el período de estudio distinta a la cirugía especificada en el protocolo.
23. Fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses antes del inicio del tratamiento del estudio.
24. Necesidad de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos a largo plazo o en dosis altas (por ejemplo, aspirina ≥325 mg/día) o terapia anticoagulante.
25. Alergia conocida o sospechada a los fármacos del estudio o a cualquier medicamento administrado en relación con este ensayo.
26. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a otros anticuerpos monoclonales, o alergia o hipersensibilidad conocida a anticuerpos PD-1, oxaliplatino, capecitabina o cualquiera de sus componentes.
27. Dificultad para tragar o incapacidad para tomar la medicación oral del estudio.
28. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
29. Cualquier otra condición que, según el criterio del investigador, pueda interferir con la participación en el estudio, afectar los resultados del estudio, aumentar el riesgo del paciente o conducir a la terminación prematura del estudio, incluidos pero no limitados a abuso de alcohol, abuso de drogas, comorbilidades graves (incluidos trastornos psiquiátricos), anomalías de laboratorio significativas o factores familiares/sociales que afecten la seguridad o adherencia del paciente.