Neoadjuwantowy CAPOX z pucotenlimabem lub bez niego plus selektywna radioterapia w miejscowo zaawansowanym raku odbytnicy

Kryteria włączenia:

1. Wiek od 18 do 75 lat.
2. Histologicznie potwierdzony gruczolakorak odbytnicy.
3. Dolna krawędź guza znajduje się ≤12 cm od brzegu odbytu.

4. Stopień zaawansowania klinicznego cT3-4aN0M0 lub cT1-4aN+M0 w momencie rozpoznania.

   Metody oceny przed leczeniem:

   Wymagane: tomografia komputerowa klatki piersiowej i jamy brzusznej oraz rezonans magnetyczny miednicy.
   Opcjonalne: ultrasonografia endorektalna lub ultrasonografia przezodbytnicza.
   U pacjentów z przeciwwskazaniami do MRI, ocenę można przeprowadzić za pomocą TK w połączeniu z ultrasonografią endorektalną lub przezodbytniczą.

5. Status pMMR potwierdzony immunohistochemicznie na próbkach z biopsji kolonoskopowej w zakładzie patologii ośrodka badawczego, lub status MSS/MSI-L potwierdzony testami genetycznymi (metody oparte na PCR lub NGS).
6. Stan sprawności ECOG 0-1.
7. Dobrowolny udział w badaniu z podaniem pisemnej świadomej zgody.
8. Brak wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego w kierunku gruczolakoraka odbytnicy, w tym, ale nie tylko, radioterapii, chemioterapii lub operacji.
9. Oczekiwana przeżywalność co najmniej 6 miesięcy.

10. Prawidłowa funkcja narządów i szpiku kostnego, zdefiniowana poniżej:

    1. Funkcja hematologiczna: W ciągu 14 dni przed pierwszą dawką leczenia badawczego nie są dozwolone transfuzje krwi, czynniki wzrostu hematopoezy, leki zwiększające liczbę leukocytów, leki zwiększające liczbę płytek krwi ani terapia przeciw anemii.

       Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,5 × 10^9/L
       Liczba płytek krwi ≥100 × 10^9/L
       Hemoglobina ≥60 g/L

    2. Funkcja biochemiczna:
       Albumina surowicy ≥30 g/L
       Całkowita bilirubina ≤1,5 × górna granica normy (GGN)
       ALT ≤2,5 × GGN
       AST ≤2,5 × GGN
       Fosfataza alkaliczna (ALP) ≤2,5 × GGN
       Kreatynina surowicy ≤1,5 × GGN, lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥50 mL/min

CrCl można obliczyć za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta:

Mężczyźni: CrCl = ((140 - wiek) × masa ciała) / (72 × kreatynina surowicy)
Kobiety: CrCl = ((140 - wiek) × masa ciała) / (72 × kreatynina surowicy) × 0,85
Masa ciała w kg; kreatynina surowicy w mg/mL.
c.
Funkcja krzepnięcia:
Znormalizowany współczynnik międzynarodowy (INR) ≤1,5
d.
Białko w moczu:
Białko w moczu ≤1+ w teście paskowym.
Jeśli białko w moczu wynosi ≥2+, wymagany jest 24-godzinny test białka w moczu, a pacjenci mogą zostać włączeni tylko wtedy, gdy wynik jest <1 g/24 h.

1. U kobiet w wieku rozrodczym test ciążowy w surowicy lub moczu musi zostać wykonany w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia badawczego, z wynikiem negatywnym.
   Takie pacjentki muszą zgodzić się na stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas badania oraz przez co najmniej 120 dni po ostatniej dawce leczenia badawczego.
2. Dobra współpraca i chęć współpracy w ramach obserwacji po badaniu.
3. Zgoda na dostarczenie próbek krwi, moczu, kału i tkanki nowotworowej.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów zostaną wykluczeni:

1. Stopień zaawansowania klinicznego T4b.
2. Dodatnie boczno-miedniczne węzły chłonne.

Dodatnie boczno-miedniczne węzły chłonne definiuje się jako:

1. średnica w osi krótkiej ≥7 mm, lub
2. średnica w osi krótkiej <7 mm z co najmniej dwoma złośliwymi cechami obrazowymi, takimi jak niejednorodny sygnał, nieregularny kształt lub postrzępione krawędzie.
3. Przewidywana niemożność zachowania odbytu.
   Definiuje się to jako zajęcie linii zębatej przez guz oraz ocenę przez dwóch starszych chirurgów kolorektalnych, że zachowanie zwieracza nie jest możliwe.

4. Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia systemowego w ciągu 2 lat przed rejestracją, w tym, ale nie tylko, miastenia, toczeń rumieniowaty układowy, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie błony naczyniowej, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, zapalenie przysadki, układowe zapalenie naczyń, zapalenie nerek, nadczynność tarczycy, niedoczynność tarczycy lub mieszana choroba tkanki łącznej.
   Pacjenci z bielactwem lub astmą dziecięcą, która całkowicie ustąpiła i nie wymaga interwencji w wieku dorosłym, mogą być kwalifikowani.
   Astma wymagająca terapii rozszerzającej oskrzela nie jest dozwolona.
   Terapia zastępcza, taka jak tyroksyna, insulina lub fizjologiczna substytucja kortykosteroidów z powodu niewydolności nadnerczy lub przysadki, nie jest uważana za leczenie systemowe.

5. Stosowanie systemowych kortykosteroidów w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką leczenia badawczego w dawce ≥10 mg/dzień równoważnej prednizonowi, lub stosowanie innych leków immunosupresyjnych, w tym, ale nie tylko, cyklosporyny, cyklofosfamidu, azatiopryny, metotreksatu lub talidomidu.
   Stosowanie leków immunostymulujących, takich jak interferon lub interleukina-2, w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką również jest wykluczone.

6. Otrzymanie żywej szczepionki lub atenuowanej żywej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką, lub planowane szczepienie takimi szczepionkami w okresie badania.
7. Szerokospektralna antybiotykoterapia dowolną drogą podania w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką.
8. Wcześniejsze leczenie przeciwnowotworowe raka odbytnicy, w tym radioterapia, chemioterapia, operacja (z wyjątkiem biopsji), podwójna immunoterapia PD-1/CTLA-4, regorafenib lub jakikolwiek inny inhibitor kinazy tyrozynowej.
9. Obecność choroby nieresekcyjnej, w tym nieresekcyjności związanej z guzem, nieresekcyjności z powodu przeciwwskazań chirurgicznych lub odmowy poddania się operacji.
10. Zakażenie HIV, inne nabyte lub wrodzone zaburzenia niedoboru odporności, lub przeszczep narządu lub allogeniczny przeszczep szpiku kostnego (z wyjątkiem przeszczepu rogówki).

11. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby spełniające którekolwiek z poniższych kryteriów:
    dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i/lub dodatnie przeciwciała anty-HBc z DNA HBV >10^4 kopii/mL (około 2000 IU/mL)
    dodatnie przeciwciała anty-HCV z RNA HCV >10^3 kopii/mL
    współistniejące zakażenie HBV i HCV, zdefiniowane jako dodatni HBsAg i dodatni RNA HCV.

12. W wywiadzie inne nowotwory w ciągu ostatnich 5 lat lub nowotwór współistniejący, z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy.
13. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, osierdziowy lub wodobrzusze wymagające drenażu.
14. Znana aktywna gruźlica, popromienne zapalenie płuc, polekowe zapalenie płuc lub inne choroby, objawy lub oznaki wskazujące na ciężko upośledzoną funkcję płuc.
15. Niewydolność nerek wymagająca hemodializy lub dializy otrzewnowej.
16. Aktywna infekcja, niewyjaśniona gorączka ≥38,5°C w ciągu 7 dni przed leczeniem, lub wyjściowa liczba białych krwinek >15 × 10^9/L.

17. Niekontrolowana klinicznie istotna choroba serca, w tym, ale nie tylko:
    niewydolność serca w klasie II lub wyższej według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA)
    frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50%
    niestabilna dusznica bolesna
    zawał mięśnia sercowego w ciągu 1 roku przed randomizacją
    klinicznie istotne arytmie nadkomorowe lub komorowe wymagające leczenia lub interwencji
    skorygowany odstęp QT (QTc) >450 ms u mężczyzn lub >470 ms u kobiet.

18. Nadciśnienie tętnicze nieodpowiednio kontrolowane leczeniem hipotensyjnym, zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi ≥140 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥90 mmHg.
    Pacjenci, u których ciśnienie krwi można obniżyć poniżej tych progów za pomocą leczenia, są kwalifikowani.
    W wywiadzie przełom nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa jest wykluczona.

19. Tętnicze lub żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją, w tym udar mózgu, przemijający atak niedokrwienny, krwotok mózgowy, zawał mózgu, zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna.
20. Znane dziedziczne lub nabyte zaburzenia krwotoczne lub zakrzepowe, takie jak hemofilia lub zaburzenia krzepnięcia.
21. Naciekanie guza na duże naczynia krwionośne, lub wyniki obrazowania sugerujące wysokie prawdopodobieństwo naciekania dużych naczyń w okresie badania, co może skutkować śmiertelnym krwotokiem, w ocenie badacza.
22. Duża operacja (z wyjątkiem procedur diagnostycznych) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badawczego, lub przewidywana potrzeba dużej operacji w okresie badania innej niż określona w protokole.
23. Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego lub ropień wewnątrzbrzuszny w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badawczego.
24. Potrzeba długotrwałego lub wysokodawkowego stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (na przykład aspiryny ≥325 mg/dzień) lub terapii przeciwzakrzepowej.
25. Znana lub podejrzewana alergia na leki badane lub na jakiekolwiek leki podawane w związku z tym badaniem.
26. W wywiadzie ciężkie reakcje nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne, lub znana alergia lub nadwrażliwość na przeciwciała PD-1, oksaliplatynę, kapecytabinę lub jakikolwiek ich składnik.
27. Trudności w połykaniu lub niemożność przyjmowania doustnych leków badanych.
28. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
29. Jakikolwiek inny stan, który, w ocenie badacza, może zakłócić udział w badaniu, wpłynąć na wyniki badania, zwiększyć ryzyko dla pacjenta lub prowadzić do przedwczesnego zakończenia badania, w tym, ale nie tylko, nadużywanie alkoholu, nadużywanie narkotyków, ciężkie choroby współistniejące (w tym zaburzenia psychiczne), istotne nieprawidłowości laboratoryjne lub czynniki rodzinne/społeczne wpływające na bezpieczeństwo lub współpracę pacjenta.