CAPOX neoadiuvante con o senza Pucotenlimab più radioterapia selettiva per il carcinoma rettale localmente avanzato

Criteri di inclusione:

1. Età compresa tra 18 e 75 anni.
2. Adenocarcinoma rettale confermato istologicamente.
3. Il margine inferiore del tumore si trova a ≤12 cm dal margine anale.

4. Stadio clinico cT3-4aN0M0 o cT1-4aN+M0 alla diagnosi iniziale.

   Metodi di stadiazione pre-trattamento:

   Richiesti: TC torace e addome e risonanza magnetica pelvica. Opzionale: ecografia endorettale o ecografia transrettale. Per pazienti con controindicazioni alla risonanza magnetica, la stadiazione può essere effettuata utilizzando TC combinata con ecografia endorettale o ecografia transrettale.

5. Stato pMMR confermato mediante immunoistochimica su campioni di biopsia colonscopica presso il dipartimento di patologia del centro di studio, o stato MSS/MSI-L confermato mediante test genetico (metodi basati su PCR o NGS).
6. Performance status ECOG 0-1.
7. Partecipazione volontaria allo studio con consenso informato scritto fornito.
8. Nessun trattamento antitumorale precedente per adenocarcinoma rettale, inclusi ma non limitati a radioterapia, chemioterapia o chirurgia.
9. Sopravvivenza prevista di almeno 6 mesi.

10. Funzione adeguata degli organi e del midollo osseo, come definito di seguito:

    1. Funzione ematologica Nessuna trasfusione di sangue, fattori di crescita ematopoietici, agenti elevatori dei leucociti, agenti elevatori delle piastrine o terapia anti-anemia sono consentiti entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento di studio.

       Conteggio assoluto dei neutrofili ≥1,5 × 10^9/L Conteggio delle piastrine ≥100 × 10^9/L Emoglobina ≥60 g/L

    2. Funzione biochimica Albumina sierica ≥30 g/L Bilirubina totale ≤1,5 × limite superiore del normale (ULN) ALT ≤2,5 × ULN AST ≤2,5 × ULN Fosfatasi alcalina (ALP) ≤2,5 × ULN Creatinina sierica ≤1,5 × ULN, o clearance della creatinina (CrCl) ≥50 mL/min

La CrCl può essere calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault:

Maschio: CrCl = ((140-età)×peso) / (72×creatinina sierica) Femmina: CrCl = ((140-età)×peso) / (72×creatinina sierica) × 0,85 Peso in kg; creatinina sierica in mg/mL. c. Funzione coagulativa Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5 d. Proteine urinarie Proteine urinarie ≤1+ mediante striscia reattiva Se le proteine urinarie sono ≥2+, è richiesto un test delle proteine urinarie delle 24 ore, e i pazienti possono essere arruolati solo se il risultato è <1 g/24 h

1. Per donne in età fertile, deve essere eseguito un test di gravidanza sierico o urinario entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento di studio, con risultato negativo. Tali pazienti devono acconsentire all'uso di contraccezione efficace durante lo studio e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di studio.
2. Buona compliance e disponibilità a cooperare con il follow-up dello studio.
3. Accordo a fornire campioni di sangue, urina, feci e tessuto tumorale.

Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri saranno esclusi:

1. Malattia allo stadio clinico T4b.
2. Linfonodi pelvici laterali positivi.

I linfonodi pelvici laterali positivi sono definiti come:

1. diametro dell'asse corto ≥7 mm, o
2. diametro dell'asse corto <7 mm con almeno due caratteristiche di imaging maligne, come intensità del segnale eterogenea, forma irregolare o margini spiculati.
3. Incapacità prevista di preservare l'ano. Ciò è definito come coinvolgimento tumorale della linea dentata e valutazione da parte di due chirurghi colorettali senior che la preservazione dello sfintere non sia fattibile.

4. Malattia autoimmune attiva che richiede trattamento sistemico entro 2 anni prima dell'arruolamento, inclusa ma non limitata a miastenia gravis, lupus eritematoso sistemico, polmonite interstiziale, uveite, colite ulcerosa, epatite autoimmune, ipofisite, vasculite sistemica, nefrite, ipertiroidismo, ipotiroidismo o malattia mista del tessuto connettivo.

   I pazienti con vitiligine o asma infantile completamente risolto e che non richiede intervento in età adulta possono essere idonei.

   Asma che richiede terapia broncodilatatrice non è consentita. La terapia sostitutiva, come tiroxina, insulina o corticosteroidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria, non è considerata trattamento sistemico.

5. Uso di corticosteroidi sistemici entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento di studio a una dose ≥10 mg/giorno equivalente di prednisone, o uso di altri agenti immunosoppressori, inclusi ma non limitati a ciclosporina, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato o talidomide.

   L'uso di agenti immunostimolanti come interferone o interleuchina-2 entro 4 settimane prima della prima dose è anch'esso escluso.

6. Ricezione di un vaccino vivo o di un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose, o vaccinazione pianificata con tali vaccini durante il periodo di studio.
7. Terapia antibiotica ad ampio spettro per qualsiasi via entro 30 giorni prima della prima dose.
8. Terapia antitumorale precedente per cancro rettale, inclusa radioterapia, chemioterapia, chirurgia (tranne biopsia), immunoterapia duale PD-1/CTLA-4, regorafenib o qualsiasi altro inibitore della tirosin-chinasi.
9. Presenza di malattia non resecabile, inclusa non resecabilità correlata al tumore, non resecabilità dovuta a controindicazioni chirurgiche o rifiuto di sottoporsi a chirurgia.
10. Infezione da HIV, altri disturbi di immunodeficienza acquisiti o congeniti, o storia di trapianto d'organo o trapianto di midollo osseo allogenico (tranne trapianto di cornea).

11. Epatite virale attiva che soddisfa uno qualsiasi dei seguenti criteri:

    antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo e/o anticorpo dell'epatite B core (HBcAb) positivo con DNA dell'HBV >10^4 copie/mL (circa 2000 UI/mL) anticorpo anti-HCV positivo con RNA dell'HCV >10^3 copie/mL infezione concomitante da HBV e HCV, definita come HBsAg positivo e RNA dell'HCV positivo

12. Storia di altre neoplasie maligne negli ultimi 5 anni o neoplasia maligna concomitante, tranne carcinoma basocellulare della pelle curato o carcinoma in situ della cervice.
13. Versamento pleurico, versamento pericardico o ascite non controllati che richiedono drenaggio.
14. Tubercolosi attiva nota, polmonite da radiazioni, polmonite indotta da farmaci o altre malattie, sintomi o segni che indicano funzionalità polmonare gravemente compromessa.
15. Insufficienza renale che richiede emodialisi o dialisi peritoneale.
16. Infezione attiva, febbre inspiegabile ≥38,5°C entro 7 giorni prima del trattamento, o conta dei globuli bianchi basale >15 × 10^9/L.

17. Malattia cardiaca clinicamente significativa non controllata, inclusa ma non limitata a:

    Scompenso cardiaco di classe II o superiore della New York Heart Association (NYHA) frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% angina instabile infarto miocardico entro 1 anno prima della randomizzazione aritmie sopraventricolari o ventricolari clinicamente significative che richiedono trattamento o intervento intervallo QT corretto (QTc) >450 ms nei maschi o >470 ms nelle femmine

18. Ipertensione non adeguatamente controllata con trattamento antipertensivo, definita come pressione sanguigna sistolica ≥140 mmHg o pressione sanguigna diastolica ≥90 mmHg.

    I pazienti la cui pressione sanguigna può essere controllata al di sotto di queste soglie con trattamento sono idonei.

    Una storia di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva è esclusa.

19. Eventi trombotici arteriosi o venosi entro 6 mesi prima dell'arruolamento, inclusi ictus cerebrale, attacco ischemico transitorio, emorragia cerebrale, infarto cerebrale, trombosi venosa profonda o embolia polmonare.
20. Disturbi emorragici o trombotici ereditari o acquisiti noti, come emofilia o disfunzione della coagulazione.
21. Invasione tumorale dei principali vasi sanguigni, o reperti di imaging che suggeriscono un'alta probabilità di invasione vascolare maggiore durante il periodo di studio che potrebbe risultare in emorragia fatale, secondo il giudizio dello sperimentatore.
22. Chirurgia maggiore (escluse procedure diagnostiche) entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento di studio, o necessità prevista di chirurgia maggiore durante il periodo di studio diversa dalla chirurgia specificata dal protocollo.
23. Fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento di studio.
24. Necessità di farmaci antinfiammatori non steroidei a lungo termine o ad alto dosaggio (ad esempio, aspirina ≥325 mg/giorno) o terapia anticoagulante.
25. Allergia nota o sospetta ai farmaci dello studio o a qualsiasi farmaco somministrato in relazione a questa sperimentazione.
26. Storia di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali, o allergia nota o ipersensibilità ad anticorpi PD-1, oxaliplatino, capecitabina o qualsiasi loro componente.
27. Difficoltà di deglutizione o incapacità di assumere il farmaco orale dello studio.
28. Donne in gravidanza o che allattano.
29. Qualsiasi altra condizione che, secondo il giudizio dello sperimentatore, possa interferire con la partecipazione allo studio, influenzare i risultati dello studio, aumentare il rischio del paziente o portare a interruzione prematura dello studio, inclusi ma non limitati ad abuso di alcol, abuso di droghe, comorbidità gravi (inclusi disturbi psichiatrici), significative anomalie di laboratorio o fattori familiari/sociali che influenzano la sicurezza o la compliance del paziente.