局所進行直腸癌に対する選択的放射線療法併用または非併用Pucotenlimabを加えたネオアジュバントCAPOX

適格基準:

1. 年齢18歳から75歳。
2. 組織学的に確認された直腸腺癌。
3. 腫瘍の下端が肛門縁から≦12cm。

4. 初診時の臨床病期がcT3-4aN0M0またはcT1-4aN+M0であること。

   治療前の病期診断方法:

   必須：胸部・腹部CTおよび骨盤MRI。
   任意：直腸内超音波検査または経直腸的超音波検査。
   MRI禁忌の患者では、CTと直腸内超音波検査または経直腸的超音波検査を組み合わせた病期診断を行ってもよい。

5. 研究施設の病理部門による大腸内視鏡生検標本の免疫組織化学検査で確認されたpMMR状態、または遺伝子検査（PCR法またはNGS法）で確認されたMSS/MSI-L状態。
6. ECOG performance status 0-1。
7. 文面によるインフォームドコンセントを提供し、研究への自発的な参加。
8. 直腸腺癌に対する事前の抗腫瘍治療（放射線療法、化学療法、手術などに限定されない）の既往がないこと。
9. 少なくとも6ヶ月以上の予後生存期間が見込まれること。

10. 以下に定義する適切な臓器・骨髄機能:

    1. 血液学的機能
       研究治療初回投与の14日前以内に、輸血、造血増殖因子、白血球増多剤、血小板増多剤、または貧血治療は認められない。
       絶対好中球数 ≧1.5 × 10^9/L
       血小板数 ≧100 × 10^9/L
       ヘモグロビン ≧60 g/L

    2. 生化学的機能
       血清アルブミン ≧30 g/L
       総ビリルビン ≦1.5 × 正常上限 (ULN)
       ALT ≦2.5 × ULN
       AST ≦2.5 × ULN
       アルカリホスファターゼ (ALP) ≦2.5 × ULN
       血清クレアチニン ≦1.5 × ULN、またはクレアチニンクリアランス (CrCl) ≧50 mL/min

CrClはCockcroft-Gault式を用いて計算してもよい：
男性: CrCl = ((140-年齢)×体重) / (72×血清クレアチニン)
女性: CrCl = ((140-年齢)×体重) / (72×血清クレアチニン) × 0.85
体重はkg単位、血清クレアチニンはmg/mL単位。
c.
凝固機能
国際標準化比 (INR) ≦1.5
d.
尿蛋白
試験紙法による尿蛋白 ≦1+
尿蛋白が≧2+の場合、24時間尿蛋白定量が必要であり、結果が<1 g/24hの場合のみ登録可能。

1. 妊娠可能な女性は、研究治療開始の72時間以内に血清または尿中妊娠検査を実施し、陰性であること。
   該当する患者は、研究中および研究治療最終投与後少なくとも120日間、効果的な避妊法を使用することに同意すること。
2. 良好な遵守性と研究フォローアップへの協力意思。
3. 血液、尿、便、および腫瘍組織サンプルの提供に同意すること。

除外基準:

以下のいずれかの基準に該当する患者は除外される：

1. 臨床病期T4b疾患。
2. 側方骨盤リンパ節陽性。

側方骨盤リンパ節陽性は、以下のいずれかと定義される：

1. 短径 ≧7 mm、または
2. 短径 <7 mmであり、かつ不均一な信号強度、不整形、またはspiculated marginsなどの少なくとも2つの悪性画像所見を有する。
3. 肛門温存が予測不能であること。
   これは、腫瘍が歯状線に及んでいること、および2人の上級大腸外科医による評価で括約筋温存が不可能と判断されることと定義される。

4. 登録の2年前以内に全身治療を要する活動性自己免疫疾患（重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、間質性肺炎、ぶどう膜炎、潰瘍性大腸炎、自己免疫性肝炎、下垂体炎、全身性血管炎、腎炎、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、混合性結合組織病などに限定されない）の既往。
   尋常性白斑、または小児期の喘息で成人期に完全寛解し介入を必要としない場合は適格となる可能性がある。
   気管支拡張薬を要する喘息は認められない。
   補充療法（例：甲状腺機能低下症に対するチロキシン、糖尿病に対するインスリン、副腎不全または下垂体機能不全に対する生理的コルチコステロイド補充）は全身治療とはみなされない。

5. 研究治療初回投与の14日前以内に、プレドニゾン換算で≧10 mg/日の全身コルチコステロイドの使用、または他の免疫抑制剤（シクロスポリン、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイドなどに限定されない）の使用。
   研究治療初回投与の4週間以内のインターフェロンやインターロイキン-2などの免疫刺激剤の使用も除外される。

6. 研究治療初回投与の30日前以内の生ワクチンまたは弱毒生ワクチンの接種歴、または研究期間中のそのようなワクチン接種計画。
7. 研究治療初回投与の30日前以内の経路を問わず広域スペクトラム抗生物質療法。
8. 直腸癌に対する事前の抗腫瘍療法（生検を除く放射線療法、化学療法、手術、PD-1/CTLA-4二重免疫療法、レゴラフェニブ、その他のチロシンキナーゼ阻害剤を含む）の既往。
9. 切除不能疾患の存在（腫瘍関連の切除不能性、手術禁忌による切除不能性、または手術拒否を含む）。
10. HIV感染症、その他の後天性または先天性免疫不全疾患、または臓器移植または同種骨髄移植（角膜移植を除く）の既往。

11. 以下のいずれかの基準を満たす活動性ウイルス性肝炎：
    B型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性および/またはB型肝炎コア抗体（HBcAb）陽性で、HBV DNA >10^4 copies/mL（約2000 IU/mL）
    抗HCV抗体陽性で、HCV RNA >10^3 copies/mL
    HBVとHCVの同時感染（HBsAg陽性かつHCV RNA陽性と定義）

12. 過去5年以内の他の悪性腫瘍の既往、または同時悪性腫瘍（治癒した皮膚基底細胞癌または子宮頸部上皮内癌を除く）。
13. ドレナージを要する制御不能な胸水、心嚢液貯留、または腹水。
14. 既知の活動性結核、放射線肺炎、薬剤性肺炎、または肺機能が重度に障害されていることを示す他の疾患、症状、または徴候。
15. 血液透析または腹膜透析を要する腎不全。
16. 活動性感染症、治療開始7日前以内の原因不明の発熱（≧38.5°C）、またはベースライン白血球数 >15 × 10^9/L。

17. 臨床的に意義のある制御不能な心疾患（以下に限定されない）：
    ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスII以上の心不全
    左室駆出率（LVEF） <50%
    不安定狭心症
    無作為化前1年以内の心筋梗塞
    治療または介入を要する臨床的に意義のある上室性または心室性不整脈
    男性で校正QT間隔（QTc）>450 ms、女性で>470 ms

18. 降圧治療で十分に制御されていない高血圧（収縮期血圧 ≧140 mmHgまたは拡張期血圧 ≧90 mmHgと定義）。
    治療によりこれらの閾値を下回るまで血圧が制御可能な患者は適格となる。
    高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症の既往は除外される。

19. 登録前6ヶ月以内の動脈または静脈血栓性イベント（脳血管障害、一過性脳虚血発作、脳出血、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症を含む）。
20. 既知の遺伝性または後天性の出血性・血栓性疾患（血友病や凝固機能障害など）。
21. 腫瘍の主要血管への浸潤、または研究者の判断で、研究期間中に致命的出血を引き起こす可能性のある主要血管浸侵の可能性が高いと示唆される画像所見。
22. 研究治療開始の4週間以内の大手術（診断的手技を除く）、または研究期間中に試験プロトコルで規定された手術以外の大手術の必要性が予測されること。
23. 研究治療開始の6ヶ月以内の腹部瘻孔、胃腸穿孔、または腹腔内膿瘍。
24. 長期または高用量の非ステロイド性抗炎症薬（例：アスピリン ≧325 mg/日）または抗凝固療法の必要性。
25. 研究薬剤または本試験に関連して投与されるいかなる薬剤に対する既知または疑わしいアレルギー。
26. 他のモノクローナル抗体に対する重度の過敏反応の既往、またはPD-1抗体、オキサリプラチン、カペシタビン、またはそれらの成分に対する既知のアレルギーまたは過敏症。
27. 嚥下困難、または経口研究薬剤の服用不能。
28. 妊娠中または授乳中の女性。
29. 研究者の判断で、研究参加を妨げ、研究結果に影響を与え、患者リスクを増大させる、または研究を早期終了させる可能性のあるその他の状態（アルコール乱用、薬物乱用、重篤な併存疾患（精神疾患を含む）、重大な検査値異常、患者の安全性または遵守性に影響を与える家族/社会的要因などに限定されない）。