Neoadjuvantti CAPOX Pucotenlimabin kanssa tai ilman plus selektiivinen radioterapia paikallisesti edenneeseen peräsuolen syöpään

Ottamiskriteerit:

1. Ikä 18–75 vuotta.
2. Histologisesti varmistettu peräsuolen adenokarsinooma.
3. Kasvaimen alareuna on ≤12 cm peräaukon reunasta.

4. Kliininen vaihe cT3-4aN0M0 tai cT1-4aN+M0 alkuperäisessä diagnoosissa.

   Ennen hoitoa tehdyt vaiheistusmenetelmät:

   Vaadittavat: rintakehän ja vatsan CT sekä lantion MRI.
   Valinnaiset: endorektaalinen ultraääni tai transrektalinen ultraäänitutkimus.
   Potilaille, joilla on MRI:lle kontraindikaatioita, vaiheistus voidaan suorittaa CT:n ja endorektaalisen ultraäänin tai transrektalisen ultraäänitutkimuksen yhdistelmällä.

5. pMMR-tila vahvistettu immunohistokemialla peräsuolen tähystysbiopsianäytteistä tutkimuskeskuksen patologian osastolla, tai MSS/MSI-L-tila vahvistettu geneettisellä testauksella (PCR- tai NGS-pohjaisilla menetelmillä).
6. ECOG suorituskykytila 0–1.
7. Vapaaehtoinen osallistuminen tutkimukseen kirjallisella tietoon perustuvalla suostumuksella.
8. Ei aiempaa peräsuolen adenokarsinooman hoitoa, mukaan lukien mutta ei rajoittuen sädehoitoon, kemoterapiaan tai leikkaukseen.
9. Odotettu elinikä vähintään 6 kuukautta.

10. Riittävä elin- ja luuytimen toiminta, kuten alla määritelty:

    1. Hematologinen toiminta Verensiirtoa, hematopoieettisia kasvutekijöitä, valkosolujen määrää lisääviä lääkkeitä, verihiutaleiden määrää lisääviä lääkkeitä tai anemiahoitoa ei saa käyttää 14 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.

       Neutrofiilien absoluuttinen määrä ≥1,5 × 10^9/l Verihiutaleiden määrä ≥100 × 10^9/l Hemoglobiini ≥60 g/l

    2. Biokemiallinen toiminta Seerumin albumiini ≥30 g/l Kokonaisbilirubiini ≤1,5 × yläraja (ULN) ALT ≤2,5 × ULN AST ≤2,5 × ULN Alkaliinen fosfataasi (ALP) ≤2,5 × ULN Seerumin kreatiniini ≤1,5 × ULN tai kreatiniinin puhdistuma (CrCl) ≥50 ml/min

CrCl voidaan laskea Cockcroft-Gaultin kaavalla:

Mies: CrCl = ((140-ikä) × paino) / (72 × seerumin kreatiniini) Nainen: CrCl = ((140-ikä) × paino) / (72 × seerumin kreatiniini) × 0,85 Paino kg; seerumin kreatiniini mg/ml.
c.
Hyytymistoiminta Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤1,5 d.
Virtsan proteiini Virtsan proteiini ≤1+ testiliuska-analyysillä Jos virtsan proteiini on ≥2+, vaaditaan 24 tunnin virtsan proteiinitesti, ja potilaat voidaan ottaa mukaan vain, jos tulos on <1 g/24 h

1. Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on suoritettava seerumin tai virtsan raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen tutkimuslääkehoidon aloittamista, ja tuloksen on oltava negatiivinen.
   Tällaisten potilaiden on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja vähintään 120 päivää viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
2. Hyvä yhteistyökyky ja halukkuus osallistua tutkimuksen seurantaan.
3. Suostumus veri-, virtsa-, uloste- ja kasvainkudosnäytteiden antamiseen.

Poissulkemiskriteerit:

Potilaat, jotka täyttävät minkä tahansa seuraavista kriteereistä, suljetaan pois:

1. Kliininen vaihe T4b sairaus.
2. Positiiviset lateraaliset lantion imusolmukkeet.

Positiiviset lateraaliset lantion imusolmukkeet määritellään joko:

1. lyhyen akselin halkaisija ≥7 mm, tai
2. lyhyen akselin halkaisija <7 mm, jolla on vähintään kaksi pahanlaatuisen kuvantumisen piirrettä, kuten heterogeeninen signaali-intensiteetti, epäsäännöllinen muoto tai piikkimäiset reunat.
3. Ennustettu mahdottomuus säilyttää peräaukko.
   Tämä määritellään kasvaimen ulottuvan hampaalliseen linjaan ja kahden kokeneen paksusuolen kirurgin arvion mukaan peräaukon säilyttäminen ei ole mahdollista.

4. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii systemaattista hoitoa 2 vuoden sisällä ennen rekisteröintiä, mukaan lukien mutta ei rajoittuen myasthenia gravisiin, systeemiseen lupus erythematokseen, interstisiaaliseen keuhkokuumeeseen, uveiittiin, haavaisiin paksusuolentulehdukseen, autoimmuunihepatiittiin, hypofysiittiin, systeemiseen vaskuliittiin, nefriittiin, liikakilpirauhastoimintaan, alikilpirauhastoimintaan tai sekoitettuun sidekudossairauteen.

   Potilaat, joilla on vitiligoa tai lapsuusiän astmaa, joka on täysin parantunut eikä vaadi interventiota aikuisiässä, voivat olla kelvollisia.
   Astma, joka vaatii bronkodilataattorihoidosta, ei ole sallittu.
   Korvaushoitoa, kuten tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvausta lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminnan vuoksi, ei pidetä systemaattisena hoidona.

5. Systemaattisten kortikosteroidien käyttö 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta annoksella ≥10 mg/päivä prednisolin ekvivalenttina, tai muiden immunosuppressiivisten aineiden, mukaan lukien mutta ei rajoittuen syklosporiiniin, syklofosfamidiin, atsatiopriiniin, metotreksaattiin tai talidomidiin, käyttö.

   Immunostimulanttien, kuten interferonin tai interleukiini-2:n, käyttö 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta suljetaan myös pois.

6. Elävän tai heikennetyn elävän rokotteensaanti 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta, tai suunniteltu tällaisten rokotteiden saanti tutkimusjakson aikana.
7. Laajakirjoisen antibioottihoidon saanti millä tahansa reitillä 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta.
8. Aiempi peräsuolen syövän hoito, mukaan lukien sädehoito, kemoterapia, leikkaus (pois lukien biopsia), PD-1/CTLA-4 kaksoisimmunoterapia, regorafenibi tai mikä tahansa muu tyrosiinikinaasin estäjä.
9. Poistamattoman sairauden läsnäolo, mukaan lukien kasvaimen aiheuttama poistamattomuus, leikkaukselle kontraindikaatioiden aiheuttama poistamattomuus tai kieltäytyminen leikkauksesta.
10. HIV-infektio, muut hankitut tai synnynnäiset immuunivajaushäiriöt tai elintensiirron tai allogeenisen luuytimensiirron (paitsi sarveiskalvon siirron) historia.

11. Aktiivinen virushepatiitti, joka täyttää minkä tahansa seuraavista kriteereistä:

    hepatiitti B-pinta-antigeeni (HBsAg) positiivinen ja/tai hepatiitti B-ydinantigeeni (HBcAb) positiivinen HBV-DNA >10^4 kopiota/ml (noin 2000 IU/ml) anti-HCV-vasta-aine positiivinen HCV-RNA >10^3 kopiota/ml samanaikainen HBV- ja HCV-infektio, määritelty HBsAg positiivisena ja HCV-RNA positiivisena

12. Muiden pahanlaatuisten kasvainten historia viimeisen 5 vuoden aikana tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain, paitsi parannettu ihon basalisolukarsinooma tai kohdunkaulan in situ -karsinooma.
13. Hallitsematon pleuraefuusio, perikardiaefuusio tai askiitti, joka vaatii dreeniä.
14. Tunnettu aktiivinen tuberkuloosi, sädekeuhkokuume, lääkeaineiden aiheuttama keuhkokuume tai muut sairaudet, oireet tai merkit, jotka osoittavat vakavasti heikentynyttä keuhkotoimintaa.
15. Munuaisten vajaatoiminta, joka vaatii hemodialyysiä tai peritoneaalidiialyysiä.
16. Aktiivinen infektio, selittämätön kuume ≥38,5 °C 7 päivän sisällä ennen hoitoa tai perusarvoinen valkosolujen määrä >15 × 10^9/l.

17. Hallitsematon kliinisesti merkittävä sydänsairaus, mukaan lukien mutta ei rajoittuen:

    New York Heart Association (NYHA) luokka II tai sitä korkeampi sydämen vajaatoiminta vasemman kammion poiskulutostekijä (LVEF) <50 % epävakaa rintakipu sydäninfarkti 1 vuoden sisällä ennen satunnaistamista kliinisesti merkittävät eteis- tai kammiorytmihäiriöt, jotka vaativat hoitoa tai interventiota korjattu QT-väli (QTc) >450 ms miehillä tai >470 ms naisilla

18. Verenpainetauti, jota ei ole riittävästi kontrolloitu verenpainelääkityksellä, määritelty systoliseksi verenpaineeksi ≥140 mmHg tai diastoliseksi verenpaineeksi ≥90 mmHg.
    Potilaat, joiden verenpaine voidaan hoitamalla kontrolloida näiden rajojen alapuolelle, ovat kelvollisia.
    Hypertensiivisen kriisin tai hypertensiivisen enkefalopatian historia suljetaan pois.

19. Valtimon tai laskimon tromboottiset tapahtumat 6 kuukauden sisällä ennen rekisteröintiä, mukaan lukien aivoverenkiertohäiriö, ohimenevä iskeeminen kohtaus, aivoverenvuoto, aivoinfarkti, syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia.
20. Tunnettu perinnöllinen tai hankittu verenvuoto- tai tromboosihäiriö, kuten hemofilia tai hyytymistoimintahäiriö.
21. Kasvaimen tunkeutuminen pääverisuoniin tai kuvantamislöydökset, jotka viittaavat suureen todennäköisyyteen pääverisuonten tunkeutumisesta tutkimusjakson aikana, mikä voi johtaa kuolemaan johtavaan verenvuotoon tutkijan arvion mukaan.
22. Suuri leikkaus (pois lukien diagnostiikkaan liittyvät toimenpiteet) 4 viikon sisällä ennen tutkimuslääkehoidon aloittamista tai odotettu tarve suurelle leikkaukselle tutkimusjakson aikana muiden kuin tutkimussuunnitelman määrittelemien leikkausten lisäksi.
23. Vatsafisteli, ruoansulatuskanavan perforaatio tai vatsaontelon absessi 6 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkehoidon aloittamista.
24. Tarve pitkäaikaiselle tai suuriannoksisille ei-steroidisille tulehduskipulääkkeille (esimerkiksi aspiriini ≥325 mg/päivä) tai antikoagulanttihoidolle.
25. Tunnettu tai epäilty allergia tutkimuslääkkeisiin tai mihin tahansa tähän kokeeseen liittyvään annettuun lääkkeeseen.
26. Anamneesi vakavista yliherkkyysreaktioista muihin monoklonaalisiin vasta-aineisiin tai tunnettu allergia tai yliherkkyys PD-1-vasta-aineille, oksaliplatiinille, kapesitabiinille tai niiden komponenteille.
27. Nielun vaikeudet tai kyvyttömyys ottaa suun kautta annettavaa tutkimuslääkettä.
28. Raskaana olevat tai imettävät naiset.
29. Mikä tahansa muu tila, joka tutkijan arvion mukaan voi häiritä tutkimukseen osallistumista, vaikuttaa tutkimustuloksiin, lisätä potilaan riskiä tai johtaa tutkimuksen ennenaikaiseen päättämiseen, mukaan lukien mutta ei rajoittuen alkoholinkäyttöön, huumeiden käyttöön, vakaviin komorbiditeetteihin (mukaan lukien psykiatriset sairaudet), merkittäviin laboratorioepänormaalisuuksiin tai perhe-/sosiaalisiin tekijöihin, jotka vaikuttavat potilaan turvallisuuteen tai yhteistyökykyyn.