Neoadjuvantní CAPOX s pucotenlimabem nebo bez něj plus selektivní radioterapie u lokálně pokročilého karcinomu rekta

Kritéria pro zařazení:

1. Věk 18 až 75 let.
2. Histologicky potvrzený adenokarcinom rekta.
3. Dolní okraj nádoru je ≤12 cm od análního okraje.

4. Klinické stadium cT3-4aN0M0 nebo cT1-4aN+M0 při počáteční diagnóze.

   Metody stagingu před léčbou:

   Povinné: CT hrudníku a břicha a pánevní MRI.
   Volitelné: endorektální ultrazvuk nebo transrektální ultrasonografie.
   U pacientů s kontraindikací MRI lze staging provést pomocí CT kombinovaného s endorektálním ultrazvukem nebo transrektální ultrasonografií.

5. pMMR status potvrzený imunohistochemií na vzorcích biopsie z kolonoskopie na patologickém oddělení výzkumného centra, nebo status MSS/MSI-L potvrzený genetickým testováním (metodami založenými na PCR nebo NGS).
6. Výkonnostní stav ECOG 0-1.
7. Dobrovolná účast ve studii s poskytnutým písemným informovaným souhlasem.
8. Žádná předchozí protinádorová léčba adenokarcinomu rekta, včetně, ale ne omezeno na, radioterapie, chemoterapie nebo chirurgie.
9. Očekávané přežití nejméně 6 měsíců.

10. Dostatečná funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

    1. Hematologická funkce: Žádná transfuze krve, hematopoetické růstové faktory, látky zvyšující leukocyty, látky zvyšující krevní destičky nebo léčba anémie nejsou povoleny do 14 dnů před první dávkou studijní léčby.

       Absolutní počet neutrofilů ≥1,5 × 10^9/L, Počet krevních destiček ≥100 × 10^9/L, Hemoglobin ≥60 g/L

    2. Biochemická funkce: Sérový albumin ≥30 g/L, Celkový bilirubin ≤1,5 × horní hranice normálu (ULN), ALT ≤2,5 × ULN, AST ≤2,5 × ULN, Alkalická fosfatáza (ALP) ≤2,5 × ULN, Sérový kreatinin ≤1,5 × ULN, nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥50 mL/min

CrCl lze vypočítat pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce:

Muž: CrCl = ((140 - věk) × hmotnost) / (72 × sérový kreatinin)
Žena: CrCl = ((140 - věk) × hmotnost) / (72 × sérový kreatinin) × 0,85
Hmotnost v kg; sérový kreatinin v mg/mL.
c.
Koagulační funkce: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5
d.
Močový protein: Bílkovina v moči ≤1+ testovacím proužkem. Pokud je bílkovina v moči ≥2+, je vyžadován 24hodinový test bílkoviny v moči a pacienti mohou být zařazeni pouze, pokud je výsledek <1 g/24 h.

1. U žen v reprodukčním věku musí být proveden těhotenský test ze séra nebo moči do 72 hodin před zahájením studijní léčby, s negativním výsledkem.
   Tyto pacientky musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během studie a po dobu nejméně 120 dnů po poslední dávce studijní léčby.
2. Dobrá compliance a ochota spolupracovat s následným sledováním ve studii.
3. Souhlas s poskytnutím vzorků krve, moči, stolice a nádorové tkáně.

Kritéria vyloučení:

Pacienti splňující kterékoli z následujících kritérií budou vyloučeni:

1. Klinické stadium T4b onemocnění.
2. Pozitivní laterální pánevní lymfatické uzliny.

Pozitivní laterální pánevní lymfatické uzliny jsou definovány jako buď:

1. krátký osový průměr ≥7 mm, nebo
2. krátký osový průměr <7 mm s alespoň dvěma maligními zobrazovacími znaky, jako je heterogenní intenzita signálu, nepravidelný tvar nebo ostnaté okraje.
3. Předpokládaná nemožnost zachování anu.
   Toto je definováno jako postižení nádorem linea dentata a posouzení dvěma seniorními kolorektálními chirurgy, že zachování svěrače není proveditelné.

4. Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu do 2 let před zařazením, včetně, ale ne omezeno na, myasthenia gravis, systémový lupus erythematodes, intersticiální pneumonitida, uveitida, ulcerózní kolitida, autoimunitní hepatitida, hypofyzitida, systémová vaskulitida, nefritida, hypertyreóza, hypotyreóza nebo smíšené onemocnění pojivové tkáně.

   Pacienti s vitiligem nebo dětským astmatem, které se zcela vyléčilo a v dospělosti nevyžaduje zásah, mohou být způsobilí.

   Astma vyžadující bronchodilatační léčbu není povoleno.
   Náhradní terapie, jako je tyroxin, inzulin nebo fyziologická náhrada kortikosteroidů pro adrenální nebo hypofyzární insuficienci, není považována za systémovou léčbu.

5. Použití systémových kortikosteroidů do 14 dnů před první dávkou studijní léčby v dávce ≥10 mg/den ekvivalentu prednisonu, nebo použití jiných imunosupresivních látek, včetně, ale ne omezeno na, cyklosporin, cyklofosfamid, azathioprin, methotrexát nebo thalidomid.

   Použití imunostimulačních látek, jako je interferon nebo interleukin-2, do 4 týdnů před první dávkou je také vyloučeno.

6. Podání živé vakcíny nebo atenuované živé vakcíny do 30 dnů před první dávkou, nebo plánované očkování takovými vakcínami během studie.
7. Širokospektrá antibiotická léčba jakoukoli cestou do 30 dnů před první dávkou.
8. Předchozí protinádorová léčba karcinomu rekta, včetně radioterapie, chemoterapie, chirurgie (kromě biopsie), duální imunoterapie PD-1/CTLA-4, regorafenibu nebo jakéhokoli jiného inhibitoru tyrozinkinázy.
9. Přítomnost neresekovatelného onemocnění, včetně neresekovatelnosti související s nádorem, neresekovatelnosti z důvodu chirurgických kontraindikací nebo odmítnutí podstoupit operaci.
10. Infekce HIV, jiné získané nebo vrozené poruchy imunity, nebo anamnéza transplantace orgánu nebo alogenní transplantace kostní dřeně (kromě transplantace rohovky).

11. Aktivní virová hepatitida splňující kterékoli z následujících kritérií:

    pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a/nebo pozitivní protilátka proti jádru hepatitidy B (HBcAb) s HBV DNA >10^4 kopií/mL (přibližně 2000 IU/mL), pozitivní protilátka proti HCV s HCV RNA >10^3 kopií/mL, souběžná infekce HBV a HCV, definovaná jako pozitivní HBsAg a pozitivní HCV RNA

12. Anamnéza jiných malignit v posledních 5 letech nebo současná malignita, s výjimkou vyléčeného bazocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního hrdla.
13. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující drenáž.
14. Známá aktivní tuberkulóza, radiační pneumonitida, léky indukovaná pneumonitida nebo jiná onemocnění, příznaky nebo známky naznačující těžce narušenou plicní funkci.
15. Renální selhání vyžadující hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu.
16. Aktivní infekce, nevysvětlitelná horečka ≥38,5 °C do 7 dnů před léčbou, nebo bazální počet bílých krvinek >15 × 10^9/L.

17. Nekontrolované klinicky významné srdeční onemocnění, včetně, ale ne omezeno na:

    srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) třídy II nebo vyšší, ejekční frakce levé komory (LVEF) <50 %, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu do 1 roku před randomizací, klinicky významné supraventrikulární nebo ventrikulární arytmie vyžadující léčbu nebo zásah, korigovaný QT interval (QTc) >450 ms u mužů nebo >470 ms u žen

18. Hypertenze nedostatečně kontrolovaná antihypertenzní léčbou, definovaná jako systolický krevní tlak ≥140 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥90 mmHg.

    Pacienti, jejichž krevní tlak lze léčbou kontrolovat pod tyto prahové hodnoty, jsou způsobilí.

    Anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie je vyloučena.

19. Arteriální nebo venózní trombotické události do 6 měsíců před zařazením, včetně cévní mozkové příhody, tranzitorní ischemické ataky, mozkového krvácení, mozkového infarktu, hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie.
20. Známé dědičné nebo získané krvácivé nebo trombotické poruchy, jako je hemofilie nebo porucha srážlivosti.
21. Invaze nádoru do velkých cév, nebo zobrazovací nálezy naznačující vysokou pravděpodobnost invaze do velkých cév během studie, které by mohly vést k fatálnímu krvácení, podle posouzení výzkumníka.
22. Velký chirurgický výkon (kromě diagnostických výkonů) do 4 týdnů před zahájením studijní léčby, nebo předpokládaná potřeba velkého chirurgického výkonu během studie kromě chirurgie specifikované protokolem.
23. Břišní píštěl, gastrointestinální perforace nebo intraabdominální absces do 6 měsíců před zahájením studijní léčby.
24. Potřeba dlouhodobého nebo vysokodávkového užívání nesteroidních protizánětlivých léků (například aspirin ≥325 mg/den) nebo antikoagulační léčby.
25. Známá nebo podezřelá alergie na studijní léky nebo na jakékoli léky podávané v souvislosti s touto studií.
26. Anamnéza těžkých hypersenzitivních reakcí na jiné monoklonální protilátky, nebo známá alergie nebo přecitlivělost na protilátky PD-1, oxaliplatin, kapecitabin nebo kteroukoli jejich složku.
27. Obtíže s polykáním nebo neschopnost užívat perorální studijní léky.
28. Těhotné nebo kojící ženy.
29. Jakýkoli jiný stav, který podle posouzení výzkumníka může narušit účast ve studii, ovlivnit výsledky studie, zvýšit riziko pacienta nebo vést k předčasnému ukončení studie, včetně, ale ne omezeno na, zneužívání alkoholu, zneužívání drog, závažné komorbidity (včetně psychiatrických poruch), významné laboratorní abnormality nebo rodinné/sociální faktory ovlivňující bezpečnost nebo compliance pacienta.