Neoadjuvante CAPOX Com ou Sem Pucotenlimab Mais Radioterapia Seletiva para Cancro Retal Localmente Avançado

Critérios de Inclusão:

1. Idade entre 18 e 75 anos.
2. Adenocarcinoma retal confirmado histologicamente.
3. A margem inferior do tumor está ≤12 cm da margem anal.

4. Estadio clínico cT3-4aN0M0 ou cT1-4aN+M0 no diagnóstico inicial.

   Métodos de estadiamento pré-tratamento:

   Obrigatórios: TC torácica e abdominal e RM pélvica.
   Opcionais: ultrassonografia endorretal ou ultrassonografia transretal.
   Para doentes com contraindicações à RM, o estadiamento pode ser realizado com TC combinada com ultrassonografia endorretal ou transretal.

5. Estado pMMR confirmado por imuno-histoquímica em espécimes de biópsia colonoscópica no departamento de patologia do centro do estudo, ou estado MSS/MSI-L confirmado por testes genéticos (métodos baseados em PCR ou NGS).
6. Estado de performance ECOG 0-1.
7. Participação voluntária no estudo com consentimento informado por escrito fornecido.
8. Sem tratamento antitumoral prévio para adenocarcinoma retal, incluindo, mas não limitado a, radioterapia, quimioterapia ou cirurgia.
9. Sobrevivência esperada de pelo menos 6 meses.

10. Função orgânica e da medula óssea adequada, conforme definido abaixo:

    1. Função hematológica Não é permitida transfusão de sangue, fatores de crescimento hematopoiético, agentes elevadores de leucócitos, agentes elevadores de plaquetas ou terapia anti-anemia dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.

       Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 × 10^9/L Contagem de plaquetas ≥100 × 10^9/L Hemoglobina ≥60 g/L

    2. Função bioquímica Albumina sérica ≥30 g/L Bilirrubina total ≤1,5 × limite superior do normal (LSN) ALT ≤2,5 × LSN AST ≤2,5 × LSN Fosfatase alcalina (FA) ≤2,5 × LSN Creatinina sérica ≤1,5 × LSN, ou depuração de creatinina (CrCl) ≥50 mL/min

A CrCl pode ser calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault:

Homem: CrCl = ((140-idade)×peso) / (72×creatinina sérica) Mulher: CrCl = ((140-idade)×peso) / (72×creatinina sérica) × 0,85 Peso em kg; creatinina sérica em mg/mL.
c.
Função de coagulação Razão normalizada internacional (INR) ≤1,5 d.
Proteína urinária Proteína urinária ≤1+ por tira reagente Se a proteína urinária for ≥2+, é necessário um teste de proteína urinária de 24 horas, e os doentes só podem ser incluídos se o resultado for <1 g/24 h

1. Para mulheres em idade fértil, um teste de gravidez sérico ou urinário deve ser realizado dentro de 72 horas antes do início do tratamento do estudo, com resultado negativo.
   Tais doentes devem concordar em usar contraceção eficaz durante o estudo e por pelo menos 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
2. Boa adesão e disponibilidade para cooperar com o seguimento do estudo.
3. Concordância em fornecer amostras de sangue, urina, fezes e tecido tumoral.

Critérios de Exclusão:

Doentes que preencham qualquer dos seguintes critérios serão excluídos:

1. Doença em estadio clínico T4b.
2. Linfonodos pélvicos laterais positivos.

Linfonodos pélvicos laterais positivos são definidos como:

1. diâmetro do eixo curto ≥7 mm, ou
2. diâmetro do eixo curto <7 mm com pelo menos duas características de imagem malignas, como intensidade de sinal heterogénea, forma irregular ou margens espiculadas.
3. Incapacidade prevista de preservar o ânus.
   Isto é definido como envolvimento do tumor na linha dentada e avaliação por dois cirurgiões colorretais seniores de que a preservação do esfíncter não é viável.

4. Doença autoimune ativa que requer tratamento sistémico dentro de 2 anos antes da inclusão, incluindo, mas não limitado a, miastenia gravis, lúpus eritematoso sistémico, pneumonite intersticial, uveíte, colite ulcerosa, hepatite autoimune, hipofisite, vasculite sistémica, nefrite, hipertiroidismo, hipotiroidismo ou doença mista do tecido conjuntivo.
   Doentes com vitiligo ou asma infantil completamente resolvida e que não requer intervenção na idade adulta podem ser elegíveis.
   Asma que requer terapia com broncodilatadores não é permitida.
   Terapia de substituição, como tiroxina, insulina ou substituição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, não é considerada tratamento sistémico.

5. Uso de corticosteroides sistémicos dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo numa dose ≥10 mg/dia equivalente de prednisona, ou uso de outros agentes imunossupressores, incluindo, mas não limitado a, ciclosporina, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato ou talidomida.
   Uso de agentes imunostimulantes como interferão ou interleucina-2 dentro de 4 semanas antes da primeira dose também é excluído.

6. Receção de uma vacina viva ou vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose, ou vacinação planeada com tais vacinas durante o período do estudo.
7. Terapia com antibióticos de largo espectro por qualquer via dentro de 30 dias antes da primeira dose.
8. Terapia antitumoral prévia para cancro retal, incluindo radioterapia, quimioterapia, cirurgia (exceto biópsia), imunoterapia dupla PD-1/CTLA-4, regorafenibe ou qualquer outro inibidor de tirosina quinase.
9. Presença de doença irressecável, incluindo irressecabilidade relacionada com o tumor, irressecabilidade devido a contraindicações cirúrgicas ou recusa em submeter-se a cirurgia.
10. Infeção por VIH, outras doenças de imunodeficiência adquiridas ou congénitas, ou historial de transplante de órgãos ou transplante alogénico de medula óssea (exceto transplante de córnea).

11. Hepatite viral ativa que preencha qualquer dos seguintes critérios:
    antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo e/ou anticorpo do núcleo da hepatite B (HBcAb) positivo com ADN do VHB >10^4 cópias/mL (aproximadamente 2000 UI/mL) anticorpo anti-VHC positivo com ARN do VHC >10^3 cópias/mL infeção simultânea por VHB e VHC, definida como HBsAg positivo e ARN do VHC positivo

12. Historial de outras neoplasias malignas nos últimos 5 anos ou neoplasia maligna concomitante, exceto carcinoma basocelular da pele curado ou carcinoma in situ do colo do útero.
13. Derrame pleural, derrame pericárdico ou ascite não controlados que requerem drenagem.
14. Tuberculose ativa conhecida, pneumonite por radiação, pneumonite induzida por fármacos ou outras doenças, sintomas ou sinais que indiquem função pulmonar gravemente comprometida.
15. Insuficiência renal que requer hemodiálise ou diálise peritoneal.
16. Infeção ativa, febre inexplicada ≥38,5°C dentro de 7 dias antes do tratamento, ou contagem de leucócitos basal >15 × 10^9/L.

17. Doença cardíaca clinicamente significativa não controlada, incluindo, mas não limitada a:
    insuficiência cardíaca classe II ou superior da New York Heart Association (NYHA) fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50% angina instável enfarte do miocárdio dentro de 1 ano antes da randomização arritmias supraventriculares ou ventriculares clinicamente significativas que requerem tratamento ou intervenção intervalo QT corrigido (QTc) >450 ms em homens ou >470 ms em mulheres

18. Hipertensão não adequadamente controlada com tratamento anti-hipertensor, definida como pressão arterial sistólica ≥140 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥90 mmHg.
    Doentes cuja pressão arterial pode ser controlada abaixo destes limiares com tratamento são elegíveis.
    Um historial de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva é excluído.

19. Eventos trombóticos arteriais ou venosos dentro de 6 meses antes da inclusão, incluindo acidente vascular cerebral, ataque isquémico transitório, hemorragia cerebral, enfarte cerebral, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar.
20. Doenças hemorrágicas ou trombóticas hereditárias ou adquiridas conhecidas, como hemofilia ou disfunção de coagulação.
21. Invasão tumoral de grandes vasos sanguíneos, ou achados de imagem que sugiram uma alta probabilidade de invasão vascular maior durante o período do estudo que possa resultar em hemorragia fatal, conforme julgado pelo investigador.
22. Cirurgia maior (excluindo procedimentos diagnósticos) dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou necessidade antecipada de cirurgia maior durante o período do estudo além da cirurgia especificada no protocolo.
23. Fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abcesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo.
24. Necessidade de anti-inflamatórios não esteroides de longo prazo ou alta dose (por exemplo, aspirina ≥325 mg/dia) ou terapia anticoagulante.
25. Alergia conhecida ou suspeita aos fármacos do estudo ou a qualquer medicação administrada em relação a este ensaio.
26. Historial de reações de hipersensibilidade graves a outros anticorpos monoclonais, ou alergia ou hipersensibilidade conhecida a anticorpos PD-1, oxaliplatina, capecitabina ou qualquer um dos seus componentes.
27. Dificuldade em engolir ou incapacidade de tomar a medicação oral do estudo.
28. Mulheres grávidas ou a amamentar.
29. Qualquer outra condição que, a critério do investigador, possa interferir com a participação no estudo, afetar os resultados do estudo, aumentar o risco do doente ou levar à interrupção prematura do estudo, incluindo, mas não limitado a, abuso de álcool, abuso de drogas, comorbilidades graves (incluindo doenças psiquiátricas), anomalias laboratoriais significativas ou fatores familiares/sociais que afetem a segurança ou adesão do doente.