Neoadjuvant CAPOX med eller utan Pucotenlimab plus selektiv strålbehandling för lokalavancerad rektalcancer

Inklusionskriterier:

1. Ålder 18 till 75 år.
2. Histologiskt bekräftad rektal adenokarcinom.
3. Undre kanten på tumören är ≤12 cm från anusranden.

4. Kliniskt stadium cT3-4aN0M0 eller cT1-4aN+M0 vid första diagnos.

   Metoder för förbehandlingsstaging:

   Krav: bröst- och buk-CT samt bäcken-MRI.
   Valfritt: endorektal ultraljud eller transrektal ultraljud.
   För patienter med kontraindikationer mot MRI kan staging utföras med CT kombinerat med endorektalt ultraljud eller transrektalt ultraljud.

5. pMMR-status bekräftad med immunhistokemi på koloskopiska biopsiprov vid studiecentrets patologiavdelning, eller MSS/MSI-L-status bekräftad med genetisk testning (PCR-baserade eller NGS-baserade metoder).
6. ECOG prestandastatus 0-1.
7. Frivillig deltagande i studien med skriftligt informerat samtycke.
8. Ingen tidigare antitumörbehandling för rektal adenokarcinom, inklusive men inte begränsat till strålbehandling, kemoterapi eller kirurgi.
9. Förväntad överlevnad på minst 6 månader.

10. Tillräcklig organ- och benmärgsfunktion, enligt definitionen nedan:

    1. Hematologisk funktion Ingen blodtransfusion, hematopoetiska tillväxtfaktorer, leukocytthöjande medel, trombocytthöjande medel eller anti-anemiterapi är tillåten inom 14 dagar före första dosen av studiebehandling.

       Absolut neutrofilantal ≥1,5 × 10^9/L Trombocyttal ≥100 × 10^9/L Hemoglobin ≥60 g/L

    2. Biokemisk funktion Serumalbumin ≥30 g/L Totalt bilirubin ≤1,5 × övre referensgräns (ÖRG) ALT ≤2,5 × ÖRG AST ≤2,5 × ÖRG Alkalisk fosfatas (ALP) ≤2,5 × ÖRG Serumkreatinin ≤1,5 × ÖRG, eller kreatininclearance (CrCl) ≥50 mL/min

CrCl kan beräknas med Cockcroft-Gault formel:
Man: CrCl = ((140-ålder)×vikt) / (72×serumkreatinin)
Kvinna: CrCl = ((140-ålder)×vikt) / (72×serumkreatinin) × 0,85 Vikt i kg; serumkreatinin i mg/mL.
c.
Koagulationsfunktion Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤1,5 d.
Urinprotein Urinprotein ≤1+ med sticka Om urinprotein är ≥2+, krävs ett 24-timmars urinproteintest, och patienter kan inkluderas endast om resultatet är <1 g/24 h

1. För kvinnor i fertil ålder måste ett serum- eller urin graviditetstest utföras inom 72 timmar före start av studiebehandling, med negativt resultat.
   Sådana patienter måste samtycka till att använda effektiv preventivmedel under studien och under minst 120 dagar efter sista dosen av studiebehandling.
2. God följsamhet och villighet att samarbeta med studieuppföljning.
3. Samtycke att tillhandahålla blod-, urin-, avförings- och tumörvävnadsprover.

Exklusionskriterier:

Patienter som uppfyller något av följande kriterier kommer att exkluderas:

1. Kliniskt stadium T4b sjukdom.
2. Positiva laterala bäckenlymfknutor.

Positiva laterala bäckenlymfknutor definieras som antingen:

1. en kortaxeldiameter ≥7 mm, eller
2. en kortaxeldiameter <7 mm med minst två maligna bildgivningsdrag, såsom heterogen signalintensitet, oregelbunden form eller taggiga kanter.
3. Förutsedd oförmåga att bevara anus.
   Detta definieras som tumörinvolvering av dentatlinjen och bedömning av två senior kolorektalkirurger att sfinkterbevarande inte är möjligt.

4. Aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling inom 2 år före inkludering, inklusive men inte begränsat till myasthenia gravis, systemisk lupus erythematosus, interstitiell pneumonit, uveit, ulcerös kolit, autoimmun hepatit, hypofysit, systemisk vaskulit, nefrit, hyperthyreos, hypotyreos eller blandad bindvävssjukdom.

   Patienter med vitiligo eller barndomsastma som helt har lösts upp och inte kräver intervention i vuxen ålder kan vara berättigade.

   Astma som kräver bronkodilatorterapi är inte tillåten.
   Ersättningsterapi, såsom tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättning för binyrel- eller hypofysinsufficiens, anses inte som systemisk behandling.

5. Användning av systemiska kortikosteroider inom 14 dagar före första dosen av studiebehandling i en dos ≥10 mg/dag prednison-ekvivalent, eller användning av andra immunsuppressiva medel, inklusive men inte begränsat till cyklosporin, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat eller thalidomid.

   Användning av immunstimulerande medel som interferon eller interleukin-2 inom 4 veckor före första dosen är också utesluten.

6. Mottagande av ett levande vaccin eller försvagat levande vaccin inom 30 dagar före första dosen, eller planerad vaccination med sådana vacciner under studieperioden.
7. Bredspektrum antibiotikabehandling via någon väg inom 30 dagar före första dosen.
8. Tidigare antitumörbehandling för rektalcancer, inklusive strålbehandling, kemoterapi, kirurgi (förutom biopsi), PD-1/CTLA-4 dual immunterapi, regorafenib eller någon annan tyrosinkinashämmare.
9. Förekomst av oresekterbar sjukdom, inklusive tumörrelaterad oresektabilitet, oresektabilitet på grund av kirurgiska kontraindikationer eller vägran att genomgå kirurgi.
10. HIV-infektion, andra förvärvade eller medfödda immunbristsjukdomar, eller en historia av organtransplantation eller allogen benmärgstransplantation (förutom hornhinntransplantation).

11. Aktiv viral hepatit som uppfyller något av följande kriterier:
    hepatit B ytantigen (HBsAg) positiv och/eller hepatit B kärnantikropp (HBcAb) positiv med HBV-DNA >10^4 kopior/mL (ca 2000 IE/mL) anti-HCV-antikropp positiv med HCV-RNA >10^3 kopior/mL samtidig HBV- och HCV-infektion, definierad som HBsAg positiv och HCV-RNA positiv

12. Historia av andra maligniteter inom de senaste 5 åren eller samtidig malignitet, förutom botad basalcells cancer i huden eller carcinoma in situ i livmoderhalsen.
13. Okontrollerad pleuravätska, perikardialvätska eller ascites som kräver dränage.
14. Känd aktiv tuberkulos, strålepneumonit, läkemedelsinducerad pneumonit eller andra sjukdomar, symptom eller tecken som indikerar allvarligt nedsatt lungfunktion.
15. Njurinsufficiens som kräver hemodialys eller peritonealdialys.
16. Aktiv infektion, oförklarad feber ≥38,5°C inom 7 dagar före behandling, eller baslinje vitt blodkroppstal >15 × 10^9/L.

17. Okontrollerad kliniskt signifikant hjärtsjukdom, inklusive men inte begränsat till:
    New York Heart Association (NYHA) klass II eller högre hjärtsvikt vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) <50% instabil angina pectoris hjärtinfarkt inom 1 år före randomisering kliniskt signifikanta supraventrikulära eller ventrikulära arytmier som kräver behandling eller intervention korrigerat QT-intervall (QTc) >450 ms för män eller >470 ms för kvinnor

18. Hypertoni som inte adekvat kontrolleras med antihypertensiv behandling, definierad som systoliskt blodtryck ≥140 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥90 mmHg.

    Patienter vars blodtryck kan kontrolleras under dessa trösklar med behandling är berättigade.

    En historia av hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati är utesluten.

19. Arteriella eller venösa trombotiska händelser inom 6 månader före inkludering, inklusive cerebrovaskulär olycka, transient ischemisk attack, cerebral blödning, cerebral infarkt, djup venös trombos eller lungemboli.
20. Känd ärftlig eller förvärvad blödnings- eller trombossjukdom, såsom hemofili eller koagulationsdysfunktion.
21. Tumörinvasjon av stora blodkärl, eller bildgivningsfynd som tyder på hög sannolikhet för större vaskulär invasion under studieperioden som kan resultera i dödlig blödning, enligt bedömning av utredaren.
22. Större kirurgi (exklusive diagnostiska ingrepp) inom 4 veckor före start av studiebehandling, eller ett förväntat behov av större kirurgi under studieperioden annat än protokoll-specifierad kirurgi.
23. Bukfistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominell abscess inom 6 månader före start av studiebehandling.
24. Behov av långvarig eller högdosad icke-steroidal antiinflammatorisk läkemedel (t.ex. aspirin ≥325 mg/dag) eller antikoagulantterapi.
25. Känd eller misstänkt allergi mot studieläkemedlen eller mot några läkemedel som administreras i samband med denna prövning.
26. Historia av allvarliga överkänslighetsreaktioner mot andra monoklonala antikroppar, eller känd allergi eller överkänslighet mot PD-1-antikroppar, oxaliplatin, capecitabin eller något av deras komponenter.
27. Svårigheter att svälja eller oförmåga att ta orala studieläkemedel.
28. Gravida eller ammande kvinnor.
29. Något annat tillstånd som, enligt utredarens bedömning, kan störa studie deltagande, påverka studieresultat, öka patientrisk eller leda till förtida avslutning av studien, inklusive men inte begränsat till alkoholmissbruk, drogmissbruk, allvarliga komorbiditeter (inklusive psykiatriska sjukdomar), signifikanta laboratorieavvikelser eller familje-/sociala faktorer som påverkar patientsäkerhet eller följsamhet.