Neoadjuvant CAPOX met of zonder Pucotenlimab plus selectieve radiotherapie voor lokaal gevorderd rectumcarcinoom

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd 18 tot 75 jaar.
2. Histologisch bevestigd rectaal adenocarcinoom.
3. De onderrand van de tumor is ≤12 cm van de anusrand.

4. Klinisch stadium van cT3-4aN0M0 of cT1-4aN+M0 bij initiële diagnose.

   Voorbehandelingsstadiëringsmethoden:

   Vereist: thorax- en abdominale CT en bekken-MRI.
   Optioneel: endorectale echografie of transrectale echografie.
   Voor patiënten met contra-indicaties voor MRI kan stadiëring worden uitgevoerd met CT gecombineerd met endorectale echografie of transrectale echografie.

5. pMMR-status bevestigd door immunohistochemie op colonoscopische biopsiemonsters bij de pathologieafdeling van het studiecentrum, of MSS/MSI-L-status bevestigd door genetische testen (PCR-gebaseerde of NGS-gebaseerde methoden).
6. ECOG prestatiestatus 0-1.
7. Vrijwillige deelname aan de studie met schriftelijke geïnformeerde toestemming verstrekt.
8. Geen eerdere antitumorbehandeling voor rectaal adenocarcinoom, inclusief maar niet beperkt tot radiotherapie, chemotherapie of chirurgie.
9. Verwachte overleving van minimaal 6 maanden.

10. Voldoende orgaan- en beenmergfunctie, zoals hieronder gedefinieerd:

    1. Hematologische functie: Geen bloedtransfusie, hematopoëtische groeifactoren, leukocytenverhogende middelen, trombocytenverhogende middelen of anti-anemietherapie toegestaan binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de studiebehandeling.

       Absoluut neutrofiel aantal ≥1,5 × 10^9/L
       Trombocytenaantal ≥100 × 10^9/L
       Hemoglobine ≥60 g/L

    2. Biochemische functie: Serumalbumine ≥30 g/L
       Totale bilirubine ≤1,5 × bovengrens van normaal (BGN)
       ALT ≤2,5 × BGN
       AST ≤2,5 × BGN
       Alkalische fosfatase (ALP) ≤2,5 × BGN
       Serumcreatinine ≤1,5 × BGN, of creatinineklaring (CrCl) ≥50 mL/min

CrCl kan worden berekend met de Cockcroft-Gault formule:

Mannen: CrCl = ((140-leeftijd) × gewicht) / (72 × serumcreatinine)
Vrouwen: CrCl = ((140-leeftijd) × gewicht) / (72 × serumcreatinine) × 0,85
Gewicht in kg; serumcreatinine in mg/mL.
c.
Stollingsfunctie: International normalized ratio (INR) ≤1,5
d.
Urine-eiwit: Urine-eiwit ≤1+ bij dipstick
Als urine-eiwit ≥2+ is, is een 24-uurs urine-eiwittest vereist, en patiënten kunnen alleen worden geïncludeerd als het resultaat <1 g/24 uur is

1. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet een serum- of urinetest voor zwangerschap worden uitgevoerd binnen 72 uur vóór de start van de studiebehandeling, met een negatief resultaat.
   Dergelijke patiënten moeten instemmen met het gebruik van effectieve anticonceptie tijdens de studie en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling.
2. Goede therapietrouw en bereidheid om mee te werken aan de studieopvolging.
3. Toestemming om bloed-, urine-, ontlasting- en tumorweefselmonsters te verstrekken.

Exclusiecriteria:

Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten:

1. Klinisch stadium T4b ziekte.
2. Positieve laterale bekkenlymfeklieren.

Positieve laterale bekkenlymfeklieren worden gedefinieerd als:

1. een korte-as diameter ≥7 mm, of
2. een korte-as diameter <7 mm met ten minste twee maligne beeldvormingskenmerken, zoals heterogene signaalintensiteit, onregelmatige vorm of uitlopende marges.
3. Voorspelde onmogelijkheid om de anus te behouden.
   Dit wordt gedefinieerd als tumorinvasie van de dentate lijn en beoordeling door twee senior colorectale chirurgen dat sfincterbehoud niet haalbaar is.

4. Actieve auto-immuunziekte die systemische behandeling vereist binnen 2 jaar vóór inclusie, inclusief maar niet beperkt tot myasthenia gravis, systemische lupus erythematosus, interstitiële pneumonitis, uveïtis, colitis ulcerosa, auto-immuunhepatitis, hypofysitis, systemische vasculitis, nefritis, hyperthyreoïdie, hypothyreoïdie, of gemengde bindweefselziekte.

   Patiënten met vitiligo of kinderastma dat volledig is opgelost en geen interventie vereist op volwassen leeftijd, kunnen in aanmerking komen.

   Astma dat bronchodilatatortherapie vereist, is niet toegestaan.
   Vervangingstherapie, zoals thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroidvervanging voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, wordt niet beschouwd als systemische behandeling.

5. Gebruik van systemische corticosteroiden binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de studiebehandeling in een dosis ≥10 mg/dag prednison-equivalent, of gebruik van andere immunosuppressiva, inclusief maar niet beperkt tot ciclosporine, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat of thalidomide.

   Gebruik van immunostimulerende middelen zoals interferon of interleukine-2 binnen 4 weken vóór de eerste dosis is eveneens uitgesloten.

6. Ontvangst van een levend vaccin of verzwakt levend vaccin binnen 30 dagen vóór de eerste dosis, of geplande vaccinatie met dergelijke vaccins tijdens de studieperiode.
7. Breedspectrum antibioticumtherapie via elke route binnen 30 dagen vóór de eerste dosis.
8. Eerdere antitumorbehandeling voor rectumkanker, inclusief radiotherapie, chemotherapie, chirurgie (behalve biopsie), PD-1/CTLA-4 dubbele immunotherapie, regorafenib, of enige andere tyrosinekinaseremmer.
9. Aanwezigheid van niet-resectabele ziekte, inclusief tumorgerelateerde niet-resectabiliteit, niet-resectabiliteit door chirurgische contra-indicaties, of weigering om chirurgie te ondergaan.
10. HIV-infectie, andere verworven of aangeboren immuundeficiëntiestoornissen, of een voorgeschiedenis van orgaantransplantatie of allogene beenmergtransplantatie (behalve hoornvliestransplantatie).

11. Actieve virale hepatitis die voldoet aan een van de volgende criteria:

    hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBsAg) positief en/of hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) positief met HBV-DNA >10^4 kopieën/mL (ongeveer 2000 IE/mL)
    anti-HCV-antilichaam positief met HCV-RNA >10^3 kopieën/mL
    gelijktijdige HBV- en HCV-infectie, gedefinieerd als HBsAg positief en HCV-RNA positief

12. Voorgeschiedenis van andere maligniteiten binnen de afgelopen 5 jaar of gelijktijdige maligniteit, behalve genezen basaalcelcarcinoom van de huid of carcinoma in situ van de baarmoederhals.
13. Ongecontroleerde pleuravocht, pericardvocht of ascites dat drainage vereist.
14. Bekende actieve tuberculose, stralingspneumonitis, geneesmiddel-geïnduceerde pneumonitis, of andere ziekten, symptomen of tekenen die ernstig verminderde longfunctie aangeven.
15. Nierfalen dat hemodialyse of peritoneale dialyse vereist.
16. Actieve infectie, onverklaarde koorts ≥38,5°C binnen 7 dagen vóór behandeling, of baseline leukocytenaantal >15 × 10^9/L.

17. Ongecontroleerde klinisch significante hartaandoening, inclusief maar niet beperkt tot:

    New York Heart Association (NYHA) klasse II of hoger hartfalen
    linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <50%
    instabiele angina pectoris
    myocardinfarct binnen 1 jaar vóór randomisatie
    klinisch significante supraventriculaire of ventriculaire aritmieën die behandeling of interventie vereisen
    gecorrigeerde QT-interval (QTc) >450 ms bij mannen of >470 ms bij vrouwen

18. Hypertensie niet adequaat gecontroleerd met antihypertensieve behandeling, gedefinieerd als systolische bloeddruk ≥140 mmHg of diastolische bloeddruk ≥90 mmHg.

    Patiënten van wie de bloeddruk met behandeling kan worden gecontroleerd tot onder deze drempels, komen in aanmerking.

    Een voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie is uitgesloten.

19. Arteriële of veneuze trombotische gebeurtenissen binnen 6 maanden vóór inclusie, inclusief cerebrovasculair accident, voorbijgaande ischemische aanval, cerebrale bloeding, herseninfarct, diepe veneuze trombose of longembolie.
20. Bekende erfelijke of verworven bloeding- of trombosestoornissen, zoals hemofilie of stollingsdysfunctie.
21. Tumorinvasie van grote bloedvaten, of beeldvormingsbevindingen die een hoge waarschijnlijkheid van grote vaatinvasie suggereren tijdens de studieperiode die kan resulteren in fatale bloeding, naar oordeel van de onderzoeker.
22. Grote chirurgie (exclusief diagnostische procedures) binnen 4 weken vóór de start van de studiebehandeling, of een verwachte behoefte aan grote chirurgie tijdens de studieperiode anders dan protocol-gespecificeerde chirurgie.
23. Abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominal abces binnen 6 maanden vóór de start van de studiebehandeling.
24. Behoefte aan langdurige of hoge dosis niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (bijvoorbeeld aspirine ≥325 mg/dag) of anticoagulantia therapie.
25. Bekende of vermoedelijke allergie voor de studiegeneesmiddelen of voor enige medicatie toegediend in verband met deze studie.
26. Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op andere monoklonale antilichamen, of bekende allergie of overgevoeligheid voor PD-1-antilichamen, oxaliplatin, capecitabine, of een van hun componenten.
27. Moeite met slikken of onvermogen om orale studiemedicatie in te nemen.
28. Zwangere of borstvoeding gevende vrouwen.
29. Enige andere aandoening die, naar oordeel van de onderzoeker, de studiedeelname kan belemmeren, de studieresultaten kan beïnvloeden, het patiëntenrisico kan verhogen of kan leiden tot voortijdige beëindiging van de studie, inclusief maar niet beperkt tot alcoholmisbruik, drugsmisbruik, ernstige comorbiditeiten (inclusief psychiatrische aandoeningen), significante laboratoriumafwijkingen, of familie-/sociale factoren die de patiëntveiligheid of therapietrouw beïnvloeden.