CAPOX néoadjuvant avec ou sans Pucotenlimab plus radiothérapie sélective pour le cancer rectal localement avancé

Critères d'inclusion :

1. Âge de 18 à 75 ans.
2. Adénocarcinome rectal confirmé histologiquement.
3. Le bord inférieur de la tumeur est ≤ 12 cm de la marge anale.

4. Stade clinique cT3-4aN0M0 ou cT1-4aN+M0 au diagnostic initial.

   Méthodes de stadification pré-traitement :

   Nécessaires : scanner thoraco-abdominal et IRM pelvienne. Optionnelles : échographie endorectale ou échographie transrectale. Pour les patients présentant des contre-indications à l'IRM, la stadification peut être réalisée par scanner combiné à une échographie endorectale ou transrectale.

5. Statut pMMR confirmé par immunohistochimie sur les échantillons de biopsie coloscopique au département de pathologie du centre d'étude, ou statut MSS/MSI-L confirmé par test génétique (méthodes basées sur PCR ou NGS).
6. État de performance ECOG 0-1.
7. Participation volontaire à l'étude avec consentement éclairé écrit fourni.
8. Aucun traitement antitumoral antérieur pour l'adénocarcinome rectal, y compris, mais sans s'y limiter, la radiothérapie, la chimiothérapie ou la chirurgie.
9. Survie attendue d'au moins 6 mois.

10. Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse, comme défini ci-dessous :

    1. Fonction hématologique Aucune transfusion sanguine, facteurs de croissance hématopoïétique, agents élévateurs de leucocytes, agents élévateurs de plaquettes ou traitement anti-anémie n'est autorisé dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.

       Numération absolue des neutrophiles ≥ 1,5 × 10^9/L Numération plaquettaire ≥ 100 × 10^9/L Hémoglobine ≥ 60 g/L

    2. Fonction biochimique Albumine sérique ≥ 30 g/L Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ALT ≤ 2,5 × LSN AST ≤ 2,5 × LSN Phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 × LSN Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN, ou clairance de la créatinine (CrCl) ≥ 50 mL/min

La CrCl peut être calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault :

Homme : CrCl = ((140 - âge) × poids) / (72 × créatinine sérique) Femme : CrCl = ((140 - âge) × poids) / (72 × créatinine sérique) × 0,85 Poids en kg ; créatinine sérique en mg/mL. c. Fonction de coagulation Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 d. Protéinurie Protéinurie ≤ 1+ par bandelette réactive Si la protéinurie est ≥ 2+, un test de protéinurie des 24 heures est requis, et les patients peuvent être inclus uniquement si le résultat est < 1 g/24 h

1. Pour les femmes en âge de procréer, un test de grossesse sérique ou urinaire doit être réalisé dans les 72 heures précédant le début du traitement à l'étude, avec un résultat négatif. Ces patientes doivent accepter d'utiliser une contraception efficace pendant l'étude et pendant au moins 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
2. Bonne observance et volonté de coopérer avec le suivi de l'étude.
3. Acceptation de fournir des échantillons de sang, d'urine, de selles et de tissu tumoral.

Critères d'exclusion :

Les patients répondant à l'un des critères suivants seront exclus :

1. Maladie de stade clinique T4b.
2. Ganglions lymphatiques pelviens latéraux positifs.

Les ganglions lymphatiques pelviens latéraux positifs sont définis comme :

1. un diamètre petit axe ≥ 7 mm, ou
2. un diamètre petit axe < 7 mm avec au moins deux caractéristiques d'imagerie malignes, telles qu'une intensité du signal hétérogène, une forme irrégulière ou des contours spiculés.
3. Incapacité prévue de préserver l'anus. Ceci est défini comme l'envahissement tumoral de la ligne dentée et l'évaluation par deux chirurgiens colorectaux seniors que la préservation du sphincter n'est pas réalisable.

4. Maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique dans les 2 ans précédant l'inclusion, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, le lupus érythémateux systémique, la pneumopathie interstitielle, l'uvéite, la colite ulcéreuse, l'hépatite auto-immune, l'hypophysite, la vascularite systémique, la néphrite, l'hyperthyroïdie, l'hypothyroïdie ou la maladie mixte du tissu conjonctif.

   Les patients atteints de vitiligo ou d'asthme infantile complètement résolu et ne nécessitant aucune intervention à l'âge adulte peuvent être éligibles.

   L'asthme nécessitant un traitement par bronchodilatateur n'est pas autorisé. Le traitement substitutif, tel que la thyroxine, l'insuline ou le remplacement physiologique par corticostéroïdes pour une insuffisance surrénale ou hypophysaire, n'est pas considéré comme un traitement systémique.

5. Utilisation de corticostéroïdes systémiques dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude à une dose ≥ 10 mg/jour équivalent prednisone, ou utilisation d'autres agents immunosuppresseurs, y compris, mais sans s'y limiter, la ciclosporine, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate ou la thalidomide.

   L'utilisation d'agents immunostimulants tels que l'interféron ou l'interleukine-2 dans les 4 semaines précédant la première dose est également exclue.

6. Réception d'un vaccin vivant ou d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose, ou vaccination prévue avec de tels vaccins pendant la période de l'étude.
7. Traitement antibiotique à large spectre par toute voie dans les 30 jours précédant la première dose.
8. Traitement antitumoral antérieur pour le cancer rectal, y compris la radiothérapie, la chimiothérapie, la chirurgie (sauf biopsie), l'immunothérapie double PD-1/CTLA-4, le régorafénib ou tout autre inhibiteur de tyrosine kinase.
9. Présence d'une maladie non résécable, y compris une non-résécabilité liée à la tumeur, une non-résécabilité due à des contre-indications chirurgicales, ou un refus de subir une chirurgie.
10. Infection par le VIH, autres troubles d'immunodéficience acquis ou congénitaux, ou antécédent de transplantation d'organe ou de greffe de moelle osseuse allogénique (sauf greffe de cornée).

11. Hépatite virale active répondant à l'un des critères suivants :

    antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) positif et/ou anticorps anti-core de l'hépatite B (HBcAb) positif avec ADN du VHB > 10^4 copies/mL (environ 2000 UI/mL) anticorps anti-VHC positif avec ARN du VHC > 10^3 copies/mL infection concomitante par le VHB et le VHC, définie comme HBsAg positif et ARN du VHC positif

12. Antécédent d'autres tumeurs malignes au cours des 5 dernières années ou tumeur maligne concomitante, à l'exception du carcinome basocellulaire cutané guéri ou du carcinome in situ du col de l'utérus.
13. Épanchement pleural, péricardique ou ascite non contrôlé nécessitant un drainage.
14. Tuberculose active connue, pneumopathie radique, pneumopathie médicamenteuse ou autres maladies, symptômes ou signes indiquant une fonction pulmonaire gravement altérée.
15. Insuffisance rénale nécessitant une hémodialyse ou une dialyse péritonéale.
16. Infection active, fièvre inexpliquée ≥ 38,5 °C dans les 7 jours précédant le traitement, ou numération leucocytaire de base > 15 × 10^9/L.

17. Maladie cardiaque cliniquement significative non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter :

    insuffisance cardiaque de classe II ou supérieure selon la New York Heart Association (NYHA) fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % angor instable infarctus du myocarde dans l'année précédant la randomisation arythmies supraventriculaires ou ventriculaires cliniquement significatives nécessitant un traitement ou une intervention intervalle QT corrigé (QTc) > 450 ms chez les hommes ou > 470 ms chez les femmes

18. Hypertension non adéquatement contrôlée par un traitement antihypertenseur, définie comme une pression artérielle systolique ≥ 140 mmHg ou une pression artérielle diastolique ≥ 90 mmHg.

    Les patients dont la pression artérielle peut être contrôlée en dessous de ces seuils avec un traitement sont éligibles.

    Un antécédent de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive est exclu.

19. Événements thrombotiques artériels ou veineux dans les 6 mois précédant l'inclusion, y compris accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, hémorragie cérébrale, infarctus cérébral, thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire.
20. Troubles hémorragiques ou thrombotiques héréditaires ou acquis connus, tels que l'hémophilie ou un dysfonctionnement de la coagulation.
21. Invasion tumorale des principaux vaisseaux sanguins, ou résultats d'imagerie suggérant une forte probabilité d'envahissement vasculaire majeur pendant la période de l'étude pouvant entraîner une hémorragie fatale, selon l'appréciation de l'investigateur.
22. Chirurgie majeure (à l'exclusion des procédures diagnostiques) dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou besoin anticipé d'une chirurgie majeure pendant la période de l'étude autre que la chirurgie spécifiée par le protocole.
23. Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude.
24. Nécessité d'anti-inflammatoires non stéroïdiens à long terme ou à haute dose (par exemple, aspirine ≥ 325 mg/jour) ou d'un traitement anticoagulant.
25. Allergie connue ou suspectée aux médicaments de l'étude ou à tout médicament administré dans le cadre de cet essai.
26. Antécédent de réactions d'hypersensibilité sévères à d'autres anticorps monoclonaux, ou allergie ou hypersensibilité connue aux anticorps PD-1, à l'oxaliplatine, à la capécitabine ou à l'un de leurs composants.
27. Difficulté à avaler ou incapacité à prendre le médicament oral de l'étude.
28. Femmes enceintes ou allaitantes.
29. Toute autre condition qui, selon l'appréciation de l'investigateur, peut interférer avec la participation à l'étude, affecter les résultats de l'étude, augmenter le risque pour le patient ou conduire à une interruption prématurée de l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, l'abus d'alcool, l'abus de drogues, des comorbidités graves (y compris les troubles psychiatriques), des anomalies de laboratoire significatives ou des facteurs familiaux/sociaux affectant la sécurité ou l'observance du patient.