一项关于中高风险遗传性卵巢癌人群预防性切除手术的双向队列研究

1. 研究依据与背景 上皮性卵巢癌（OC）在中国仍是重大的健康负担，由于缺乏有效的早期筛查方法，死亡率较高。 约20%的OC病例归因于遗传因素，主要是BRCA1/2和其他同源重组修复（HRR）基因的种系致病性变异。

   传统的风险降低标准是风险降低性输卵管卵巢切除术（RRSO）。 然而，卵巢癌发生的“二元模型”表明，相当一部分高级别浆液性癌（HGSC）起源于输卵管中的浆液性输卵管上皮内癌（STIC）。 这为预防性输卵管切除术联合延迟卵巢切除术（PSDO，也称为RS-DO）提供了生物学依据。 本研究旨在建立一个中国双向队列，以评估个体化预防性手术策略的有效性、安全性及对生活质量（QoL）的影响。

2. 研究设计与队列构建 这是一项双向（回顾性与前瞻性相结合）队列研究。

   回顾性部分：将提取自2020年以来的临床记录数据，对象为符合高风险遗传标准且既往接受过风险降低手术或进入临床监测的个体。

   前瞻性部分：将招募符合条件的参与者并随访至少5年。 参与者根据接受的临床干预分为三个队列：

   RRSO组：同时切除输卵管和卵巢。

   RS-DO组：先行输卵管切除术，随后是否进行延迟卵巢切除术（通常在45-50岁或根据突变类型决定）。

   密切监测组：针对拒绝手术者，通过经阴道超声和血清CA-125/HE4检测进行强化监测。

3. 质量保证与登记程序

   为确保最高的数据完整性，实施以下程序：

   集中病理学审查：所有预防性手术标本必须经过SEE-FIM（输卵管伞端切片广泛检查）方案，以检测隐匿性STIC或早期浸润性癌。

   数据验证：采用电子数据采集（EDC）系统，并自动进行范围、一致性和逻辑错误的数据检查。

   源数据核查（SDV）：将定期对20%的登记条目进行现场或远程审计，以对照原始医疗记录和基因检测报告验证准确性。

   数据字典：所有变量均在全面的数据字典中预定义。 遗传变异根据美国医学遗传学与基因组学学院（ACMG）指南分类。 临床并发症使用Clavien-Dindo分级系统分级。

4. 统计分析计划（SAP）

   样本量：基于中国高风险人群中OC的估计发病率，本研究旨在招募约480名参与者（每组160人），以为生存分析提供足够的统计效能（80%）。

   主要终点分析：将使用Kaplan-Meier法估计卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌的累积发病率。 干预组间的差异将使用Log-rank检验和Cox比例风险模型进行比较，并调整年龄、产次和特定突变类型（如BRCA1 vs. BRCA2 vs. RAD51C/D）等因素。

   次要终点分析：将使用重复测量方差分析（RM-ANOVA）或协方差分析（ANCOVA）分析更年期症状和性功能评分（GCS、SF-36、FSFI）的变化，以调整基线差异和激素替代疗法（HRT）使用情况。

   缺失数据：对于缺失的协变量将采用多重插补方法，同时进行敏感性分析以评估失访的影响。

5. 标准操作规程（SOPs）

本登记研究在以下方面遵循标准化协议：

标准化的检测前和检测后遗传咨询。

输卵管切除术和卵巢切除术的统一手术技术。

标准化的随访间隔（每6-12个月）。

不良事件报告和意外病理发现（如STIC）的管理。