Um Estudo de Coorte Bidirecional sobre Cirurgia de Ressecção Profilática em Populações com Risco Moderado a Elevado de Cancro do Ovário Hereditário

1. Estudo Racional e Antecedentes O cancro epitelial do ovário (CO) continua a ser um fardo significativo para a saúde na China, com elevada mortalidade devido à falta de métodos eficazes de rastreio precoce. Aproximadamente 20% dos casos de CO são atribuídos a fatores hereditários, principalmente variantes patogénicas germinativas nos genes BRCA1/2 e noutros genes de reparação por recombinação homóloga (RRH).

   O padrão tradicional para redução de risco é a Salpingo-ooforectomia Redutora de Risco (RRSO). No entanto, o "modelo dualista" da carcinogénese ovárica sugere que uma proporção significativa de carcinomas serosos de alto grau (CSAG) tem origem como Carcinoma Intraepitelial Tubárico Seroso (CITS) nas trompas de Falópio. Isto fornece uma justificação biológica para a Salpingectomia Profilática com Ooforectomia Adiada (PSDO, também conhecida como RS-DO). Este estudo visa estabelecer uma coorte bidirecional chinesa para avaliar a eficácia, segurança e impacto na qualidade de vida (QdV) de estratégias cirúrgicas profiláticas individualizadas.

2. Desenho do Estudo e Construção da Coorte Este é um estudo de coorte bidirecional (combinado retrospetivo e prospetivo).

   Componente Retrospetiva: Os dados serão extraídos de registos clínicos datados até 2020 para indivíduos que cumpram os critérios genéticos de alto risco e que tenham sido submetidos previamente a cirurgia redutora de risco ou tenham entrado em monitorização clínica.

   Componente Prospetiva: Os participantes elegíveis serão recrutados e acompanhados durante um mínimo de 5 anos. Os participantes são categorizados em três coortes com base na intervenção clínica recebida:

   Grupo RRSO: Remoção concomitante das trompas de Falópio e ovários.

   Grupo RS-DO: Salpingectomia inicial seguida ou não de ooforectomia adiada (tipicamente aos 45-50 anos ou com base no tipo de mutação).

   Grupo de Monitorização Rigorosa: Para aqueles que recusam a cirurgia, vigilância intensiva através de ecografia transvaginal e testes séricos de CA-125/HE4.

3. Garantia de Qualidade e Procedimentos de Registo

   Para garantir a máxima integridade dos dados, são implementados os seguintes procedimentos:

   Revisão Centralizada de Anatomia Patológica: Todas as amostras cirúrgicas de procedimentos profiláticos devem ser submetidas ao protocolo SEE-FIM (Secção e Exame Extensivo da Fímbria) para detetar CITS oculto ou carcinoma invasivo precoce.

   Validação de Dados: É utilizado um sistema de Captura Eletrónica de Dados (EDC) com verificações automáticas de dados para intervalo, consistência e erros lógicos.

   Verificação de Dados de Origem (SDV): Serão realizadas auditorias regulares, no local ou remotas, em 20% das entradas do registo para verificar a precisão face aos registos médicos primários e relatórios de testes genéticos.

   Dicionário de Dados: Todas as variáveis são pré-definidas num dicionário de dados abrangente. As variantes genéticas são classificadas de acordo com as diretrizes do Colégio Americano de Genética Médica e Genómica (ACMG). As complicações clínicas são graduadas utilizando a classificação de Clavien-Dindo.

4. Plano de Análise Estatística (PAE)

   Tamanho da Amostra: Com base na incidência estimada de CO na população chinesa de alto risco, o estudo visa recrutar aproximadamente 480 participantes (160 por braço) para fornecer poder suficiente (80%) para análise de sobrevivência.

   Análise do Endpoint Primário: A incidência cumulativa de cancro do ovário, da trompa de Falópio e peritoneal será estimada utilizando o método de Kaplan-Meier. As diferenças entre os grupos de intervenção serão comparadas utilizando o teste Log-rank e Modelos de Riscos Proporcionais de Cox, ajustando para idade, paridade e tipos específicos de mutação (por exemplo, BRCA1 vs. BRCA2 vs. RAD51C/D).

   Análise de Endpoints Secundários: As alterações nos sintomas menopáusicos e pontuações de função sexual (GCS, SF-36, FSFI) serão analisadas utilizando ANOVA de Medidas Repetidas (RM-ANOVA) ou ANCOVA para ajustar diferenças basais e uso de terapia de substituição hormonal (TSH).

   Dados em Falta: Será utilizada uma abordagem de imputação múltipla para covariáveis em falta, enquanto a análise de sensibilidade será realizada para avaliar o impacto da perda de seguimento.

5. Procedimentos Operacionais Padrão (POPs)

O registo opera sob protocolos padronizados para:

Aconselhamento genético padronizado pré-teste e pós-teste.

Técnicas cirúrgicas uniformes para salpingectomia e ooforectomia.

Intervalos de seguimento padronizados (a cada 6-12 meses).

Notificação de eventos adversos e gestão de achados patológicos inesperados (CITS).