瑞典 BioFINDER 睡眠研究

总体目标：

本研究的设置旨在验证关于神经退行性疾病与快速眼动睡眠行为障碍之间关系的若干假设。 以下是主要具体目标的总结：

1. 将招募早期帕金森病患者，以估计该队列在诊断时及随访期间伴有快速眼动睡眠行为障碍的频率。 纵向设置使研究能够验证以下主张：伴有快速眼动睡眠行为障碍的早期帕金森病患者代表一种更严重的帕金森病亚型，以及这是否反映在纵向收集的血液、脑脊液或影像学生物标志物中。
2. 特发性快速眼动睡眠行为障碍患者代表帕金森病的重要前驱阶段，本研究纳入此类患者以观察临床症状、血液和脑脊液生物标志物、影像学模式随时间的变化，从而更好地理解这些神经退行性疾病的最早症状阶段。
3. 纵向收集的多模态生物标志物使研究能够调查共病理（如阿尔茨海默病病理的存在）是否影响前驱或早期帕金森病患者的临床和生物标志物轨迹随时间的变化。
4. 轻微运动症状被认为是突触核蛋白病的一般特征，即使在前驱阶段也是如此。 然而，常规神经学检查中使用的临床量表可能对轻微运动症状的细微恶化不敏感。 因此，本研究将实施一种设置，使用GAITRite®和Mobility Lab®来表征队列中的运动功能。 此外，患者被要求在手机上下载一个应用程序（罗氏帕金森病应用程序），每周进行运动功能和认知功能测试，以便持续监测症状进展。 这种设置将使研究能够开发具有临床意义的疾病标志物。

研究计划：

患者人群：

研究计划招募早期帕金森病患者、特发性快速眼动睡眠行为障碍患者以及健康对照参与本研究。 早期帕金森病患者将从斯科讷大学医院记忆诊所以及斯科讷地区内私立或公立神经科诊所招募。 特发性快速眼动睡眠行为障碍患者将通过相关媒体广告以及与进行诊断性睡眠研究的私立和公立睡眠诊所合作招募参与研究。 健康对照将通过广告招募。

临床评估：

本研究中的所有受试者将接受标准化的临床评估，并按照项目相关护士或医生的指示填写问卷。

帕金森病症状将使用MDS-UPDRS以及Hoehn & Yahr分期评估进行评估。 轻微运动症状将通过使用普渡钉板测试、交替敲击测试和3米起立行走测试进行检查。 问卷将用于揭示非运动症状的存在，包括自主神经功能障碍的存在。 临床评估中包含直立性低血压的客观测量。 嗅觉减退或失嗅将通过嗅棒测试进行量化。 临床评估将在基线时进行，并在18、36、54和72个月后重复进行，以便检测是否转化为明确的帕金森病。 所有随访都包括由物理治疗师对运动症状进行更深入的评估。

PET成像：

[18F]FE-PE2I是一种高选择性成像配体，用于评估多巴胺转运体，并提供存活多巴胺能神经元的间接测量。 简而言之，将静脉注射185 MBq的[18F]FE-PE2I，并在注射后15分钟开始，在GE Discovery MI PET-CT相机上进行30分钟的静态PET扫描。 [18F]FE-PE2I将在基线后3年和6年的随访中重复进行。

MIBG闪烁扫描：

在注射110 MBq的[123I] MIBG后，分别于15分钟和210分钟收集胸部早期和晚期图像各15分钟。 图像将在SPECT-γ相机上收集，以估计平均心脏摄取/平均纵隔摄取比率，并估计作为早期和晚期图像中平均摄取差异的洗脱率。 在晚期图像后进行一次低剂量SPECT/CT。 [123I] MIBG闪烁扫描将在基线后3年和6年的随访中重复进行。

磁共振成像：所有研究队列将在3T西门子MAGNETOM Prisma扫描仪上进行3特斯拉磁共振成像扫描。 将使用多种MRI技术研究区域脑体积（三维磁化准备快速梯度回波序列）、代谢（磁共振波谱）、不同脑区域的结构和功能连接性（扩散张量成像和功能磁共振成像）、区域血流量（动脉自旋标记）、铁沉积（磁敏感加权成像）以及小血管疾病的存在（MPRAGE、SWI和液体衰减反转恢复序列），以及可作为多巴胺能和去甲肾上腺素能末端间接测量的神经黑色素敏感序列。 该协议大约需要60分钟完成。 不使用造影剂。 MRI将在基线后3年和6年的随访中重复进行。

多导睡眠图：检查将在单独的医院过夜研究访视中进行。 将根据美国睡眠医学学会的要求进行完整的多导睡眠图设置，以检测无肌张力缺失的快速眼动睡眠，并符合国际快速眼动睡眠行为障碍研究组的建议。

运动和认知功能的数字评估。 在部分研究参与者中，将使用智能手机上的应用程序（罗氏帕金森病应用程序）评估运动和认知功能。 评估将包括主动任务和被动任务，以评估运动和认知表现。

脑脊液和血浆采样：所有队列将按照符合临床标准的标准化协议收集腰椎脑脊液样本。 简而言之，腰椎穿刺将在上午9-12点之间进行。25毫升脑脊液将收集在低结合聚丙烯管中，在冰上储存5-20分钟，直到脑脊液样本被离心（2000g，+4°C，10分钟）。 此后，脑脊液将分装成约1毫升的部分到低结合聚丙烯管中，然后储存在-80°C，直到批量分析。

血浆收集将在与腰椎穿刺同一次访视中进行。 大约60毫升血液将被抽取到含有EDTA（5 x 6毫升管）或肝素锂（3 x 3毫升管）作为抗凝剂的管中。 离心后（2000g，+4°C，10分钟），血浆样本将分装到聚丙烯管中，并储存在-80°C，等待生化分析。 此外，还将获取EDTA血液（2 x 6毫升）用于遗传DNA分析，以及PAX管（2 x 2.5毫升）将不经离心或分装冷冻，用于未来的RNA分析。

液体采样将在基线后3年和6年的随访中重复进行。

皮肤活检：在本研究中，使用3毫米穿刺活检方法采集皮肤活检。 总共将从两侧C7-C8水平的椎旁区域以及一条腿上膝盖近端10厘米的区域收集四个活检样本。 皮肤活检将在基线后3年和6年的随访中重复进行，如果需要，可能额外收集两个活检样本。

详细运动评估（物理治疗师）：评估主要涉及体力活动水平、活动回避、步态和平衡问题（包括跌倒和害怕跌倒）以及双重任务表现，即结合运动和认知任务。 数据收集包括自填问卷、访谈问题、临床评估以及使用客观测量（即使用电子步道或在进行某些测试时使用六个可穿戴传感器）。 物理治疗师的详细运动评估将在基线后3年和6年的随访中重复进行。