Ruotsalainen BioFINDER-unentutkimus

Yleiset tavoitteet:

Asetelma mahdollistaa useiden hypoteesien testaamisen neurodegeneratiivisten sairauksien ja RBD:n välisestä suhteesta. Tässä on yhteenveto pääasiallisista erityistavoitteista:

1. Varhaisen PD:n potilaat rekrytoidaan arvioimaan samanaikaisen RBD:n esiintymistiheyttä tässä kohortissa diagnoosihetkellä sekä seurannassa. Pitkittäisasetelma mahdollistaa väitteen testaamisen, että varhaisen PD:n potilaat, joilla on samanaikainen RBD, edustavat vakavampaa PD:n alatyyppiä, ja näkyykö tämä pitkittäisesti kerätyissä veri-, CSF- tai kuvantamislöytömarkkereissa.
2. iRBD-potilaat edustavat tärkeää parkinsonismihäiriöiden prodromaalista vaihetta ja heidät sisällytetään tähän tutkimukseen kliinisten oireiden, veri- ja CSF-löytömarkkereiden sekä kuvantamismenetelmien muutosten tutkimiseksi ajan myötä, jotta näiden neurodegeneratiivisten sairauksien varhaisimpia oireellisia vaiheita ymmärrettäisiin paremmin.
3. Kerätyt monimuotoiset löytömarkkerit pitkittäisesti mahdollistavat sen tutkimisen, vaikuttavatko samanaikaiset patologiat, kuten Alzheimerin taudin patologian läsnäolo, kliinisiin ja löytömarkkerireitteihin ajan myötä prodromaalisessa tai varhaisessa PD:ssä.
4. Vähäiset motoriset oireet katsotaan synukleinopatioiden yleiseksi piirteeksi, jopa prodromaalisissa vaiheissa. Kuitenkaan neurologisessa tutkimuksessa käytetyt kliiniset asteikot eivät välttämättä ole herkkiä vähäisten motoristen oireiden hienovaraiselle pahenemiselle. Siksi toteutetaan asetelma motorisen toiminnan karakterisoimiseksi kohortissa käyttäen GAITRite®- ja Mobility Lab®-laitteita. Lisäksi potilaita pyydetään lataamaan sovellus (Roche-PD-sovellus) matkapuhelimiinsa, jossa viikoittaiset motorisen ja kognitiivisen toiminnan testit mahdollistavat oireiden etenemisen jatkuvan seurannan. Tämä asetelma mahdollistaa kliinisesti merkityksellisten sairauden markkereiden kehittämisen tutkimuksessa.

Tutkimussuunnitelma:

Potilasjoukko:

Tutkimussuunnitelmaan kuuluu varhaisen PD:n potilaiden, iRBD-potilaiden sekä terveiden kontrollien rekrytointi osallistumaan tähän tutkimukseen. Varhaisen PD:n potilaat rekrytoidaan Skånen yliopistollisen sairaalan muistiklinikalta sekä yksityisistä tai julkisista neurologiaklinikoista Skånen alueella. iRBD-potilaat rekrytoidaan osallistumaan tutkimukseen ilmoitusten kautta asianomaisessa mediassa sekä yhteistyössä yksityisten ja julkisten uniklinikoiden kanssa, jotka suorittavat diagnostisia unentutkimuksia. Terveet kontrollit rekrytoidaan ilmoitusten kautta.

Kliiniset arviot:

Kaikki tähän tutkimukseen osallistuvat henkilöt käyvät läpi standardoidun kliinisen arvion ja täyttävät kyselylomakkeet projektin hoitajan tai lääkärin ohjeiden mukaisesti.

Parkinsonin taudin oireita arvioidaan käyttäen MDS-UPDRS-asteikkoa sekä Hoehn & Yahr -vaiheiden arviota. Hienovaraisia motorisia oireita tutkitaan Purdue PEG -levyn, vaihtotaputustestin ja 3 metrin aika ylös ja mene -testin avulla. Kyselylomakkeita käytetään ei-motoristen oireiden, mukaan lukien autonomisen toimintahäiriön, paljastamiseen. Kliiniseen arvioon kuuluu ortostaattisen hypotension objektiivinen mittaus. Hyposmiaa tai anosmiaa kvantifioidaan Sniffin' Sticks -testillä. Kliininen arvio suoritetaan lähtöarvioinnissa sekä 18, 36, 54 ja 72 kuukauden kuluttua, jotta voidaan havaita muutos vakiintuneeseen parkinsonismihäiriöön. Kaikki seuranta-arvioinnit sisältävät fyysioterapeutin suorittaman perusteellisemman motoristen oireiden arvion.

PET-kuvantaminen:

[18F]FE-PE2I on erittäin selektiivinen kuvantamisligandi dopamiinikuljettajien arviointiin ja tarjoaa epäsuoran mittarin selviytyneistä dopaminergisistä neuroneista. Lyhyesti, 185 MBq [18F]FE-PE2I:a ruiskutetaan laskimoon ja staattinen PET-kuvaus 30 minuutin ajalta suoritetaan GE Discovery MI PET-CT -kameroilla, alkaen 15 minuuttia ruiskutuksen jälkeen. [18F]FE-PE2I-kuvaus toistetaan seurannassa 3 ja 6 vuotta lähtöarvioinnin jälkeen.

MIBG-skintigrafia:

Varhaiset ja myöhäiset rintakehän kuvat kerätään 15 minuutin ajan, 15 ja 210 minuuttia 110 MBq [123I] MIBG:n antamisen jälkeen. Kuvat kerätään SPECT-gammakameralla keskiarvoisen sydämenotto/suun keskusontelon otto -suhdeiden arvioimiseksi sekä peseytymisnopeuksien arvioimiseksi varhaisten ja myöhäisten kuvien keskiarvotuksen erotuksina. Matala-annoksinen SPECT/CT suoritetaan myöhäisten kuvien jälkeen. [123I] MIBG-skintigrafia toistetaan seurannassa 3 ja 6 vuotta lähtöarvioinnin jälkeen.

Magneettikuvaus; 3 Tesla magneettikuvaus (MRI) skannaukset suoritetaan kaikissa tutkimuskohorteissa 3T Siemens MAGNETOM Prisma -skannerilla. Laaja valikoima MRI-tekniikoita käytetään alueellisen aivovolyymin (kolmiulotteinen magnetisaatiovalmisteltu nopea gradienttiecho-hankinta (3D MPRAGE)), aineenvaihdunnan (MR-spektroskopia (MRS)), eri aivoalueiden rakenteellisen ja toiminnallisen yhteyden (diffuusiotensori-kuvantaminen (DTI) ja toiminnallinen MRI (fMRI)), alueellisen verenvirtauksen (arteriaalinen spin-merkintä (ASL)), raudan kertymisen (herkkyyspainotteinen kuvantaminen (SWI)) ja pienten verisuonten sairauden (MPRAGE, SWI ja nestevaimennettu inversiopalautus (FLAIR)) sekä neuromelaniiniherkkien sekvenssien tutkimiseen, joita voidaan käyttää epäsuorina mittareina dopaminergisistä ja noradrenergisistä terminaaleista. Protokolla kestää noin 60 minuuttia suorittaa. Kontrastiainetta ei käytetä. MRI toistetaan seurannassa 3 ja 6 vuotta lähtöarvioinnin jälkeen.

Polysomnografia Tutkimus suoritetaan erillisellä tutkimuskäynnillä, joka sisältää yöpymisen sairaalassa. Täydellinen polysomnografian asetelma suoritetaan American Academy of Sleep Medicine -vaatimusten mukaisesti REM-unen ilman atoniaa havaitsemiseksi ja International REM Sleep Behavior Disorder Study Groupin (IRBDSG) suositusten mukaisesti.

Digitaaliset motorisen ja kognitiivisen suorituskyvyn arviot. Osassa tutkimukseen osallistuvista motorista ja kognitiivista toimintaa arvioidaan käyttäen älypuhelinsovellusta (Roche PD App). Arvioihin kuuluu sekä aktiivisia että passiivisia tehtäviä motorisen ja kognitiivisen suorituskyvyn arvioimiseksi.

Aivo-selkäydinneste- ja plasma-näytteenotto Lumbaali CSF-näytteet kerätään kaikista kohorteista standardoidun protokollan mukaisesti kliinisten standardien mukaisesti. Lyhyesti, lumbaalipunktio tehdään klo 9-12 välillä. 25 ml CSF:ää kerätään Low Binding polypropeeniputkiin, jotka säilytetään jäällä 5-20 minuuttia, kunnes CSF-näytteet sentrifugoidaan (2000g, +4°C, 10 min). Tämän jälkeen CSF jaetaan noin 1 ml annoksiin Low Binding polypropeeniputkiin ja säilytetään -80°C:ssa eräanalyysiin asti.

Plasman keräys tehdään samalla käynnillä kuin lumbaalipunktio. Noin 60 ml verta otetaan putkiin, jotka sisältävät joko EDTA:a (5 x 6 ml putkea) tai litiumheparinia (3 x 3 ml putkea) antikoagulanttina. Sentrifugoinnin jälkeen (2000g, +4°C, 10 min) plasma-näytteet jaetaan polypropeeniputkiin ja säilytetään -80°C:ssa biokemiallisten analyysien odotessa. Lisäksi EDTA-verta (2 x 6 ml) otetaan myös geneettisiä DNA-analyysejä varten ja PAX-putket (2 x 2,5 ml) jäädytetään ilman sentrifugointia tai jakoa tulevia RNA-analyysejä varten.

Nestenäytteidenotto toistetaan seurannassa 3 ja 6 vuotta lähtöarvioinnin jälkeen.

Ihopistos Nykyisessä tutkimuksessa ihonäytteet otetaan 3 mm rei'itysbiopsiamenetelmällä. Yhteensä neljä biopsiaa kerätään paravertebraalisilta alueilta molemmilta puolilta C7-C8-tasolla sekä alueelta toisesta jalasta, 10 cm polven yläpuolelta. Ihopistos toistetaan seurannassa 3 ja 6 vuotta lähtöarvioinnin jälkeen, mahdollisuudella kahdella lisäbiopsian keräyksellä tarvittaessa.

Yksityiskohtaiset motoriset arviot (fyysioterapeutti) Arviot käsittelevät pääasiassa fyysisen aktiivisuuden tasoa, toiminnan välttämistä, kävely- ja tasapaino-ongelmia (mukaan lukien kaatumiset ja kaatumisen pelko) sekä kaksoistehtävän suorituskykyä, eli motorisen ja kognitiivisen tehtävän yhdistämistä. Tiedonkeruu koostuu itse täytettävistä kyselylomakkeista, haastattelukysymyksistä, kliinisistä arvioista sekä objektiivisten mittareiden käytöstä (esim. elektronisen kävelytien käyttö tai kuuden kannettavan sensorin käyttö joitain testeistä suoritettaessa). Fyysioterapeutin yksityiskohtainen motorinen arvio toistetaan seurannassa 3 ja 6 vuotta lähtöarvioinnin jälkeen.