De Zweedse BioFINDER Slaapstudie

Algemene doelstellingen:

De opzet maakt het mogelijk om verschillende hypothesen te testen over de relatie tussen neurodegeneratieve aandoeningen en RBD. Hier worden de belangrijkste specifieke doelstellingen samengevat:

1. Patiënten met vroege PD worden geworven om de frequentie van gelijktijdige RBD in deze cohort op het moment van diagnose en tijdens follow-up te schatten. De longitudinale opzet stelt de studie in staat om de bewering te testen dat vroege PD-patiënten met gelijktijdige RBD een ernstiger subtype van PD vertegenwoordigen en of dit wordt weerspiegeld in bloed-, CSF- of beeldvormingsbiomarkers die longitudinaal worden verzameld.
2. Personen met iRBD vertegenwoordigen een belangrijke prodromale fase van parkinsonisme en worden hier opgenomen om veranderingen in klinische symptomen, bloed- en CSF-biomarkers, beeldvormingstechnieken in de tijd te bestuderen om de vroegste symptomatische fasen van deze neurodegeneratieve aandoeningen beter te begrijpen.
3. Longitudinaal verzamelde multimodale biomarkers stellen de studie in staat om te onderzoeken of copathologieën, zoals de aanwezigheid van Alzheimer-pathologie, de klinische en biomerkertrajecten in de tijd beïnvloeden bij mensen met prodromale of vroege PD.
4. Kleine motorische symptomen worden beschouwd als een algemeen kenmerk van synucleïnopathieën, zelfs in prodromale stadia. Klinische schalen die worden gebruikt in regulier neurologisch onderzoek zijn echter mogelijk niet gevoelig voor subtiele verslechtering van kleine motorische symptomen. Daarom wordt een opzet geïmplementeerd om de motorische functie in de cohort te karakteriseren met behulp van GAITRite® en de Mobility Lab®. Daarnaast wordt patiënten gevraagd een app (Roche-PD app) op hun mobiele telefoon te downloaden, waar wekelijkse tests van motorische en cognitieve functie continue monitoring van symptoomprogressie mogelijk maken. Deze opzet stelt de studie in staat om klinisch betekenisvolle markers van de ziekte te ontwikkelen.

Studieplan:

Patiëntenpopulatie:

Het studieplan beoogt vroege PD-patiënten, personen met iRBD en gezonde controles te werven om deel te nemen aan de huidige studie. Vroege PD-patiënten worden geworven vanuit de Geheugenkliniek van het Skåne Universitair Ziekenhuis en particuliere of openbare Neurologieklinieken binnen Regio Skåne. Personen met iRBD worden geworven voor deelname aan de studie via advertenties in relevante media en in samenwerking met particuliere en openbare Slaapklinieken die diagnostische slaapstudies uitvoeren. Gezonde controles worden geworven via advertenties.

Klinische beoordelingen:

Alle deelnemers aan deze studie ondergaan een gestandaardiseerde klinische beoordeling en vullen vragenlijsten in zoals geïnstrueerd door de verpleegkundige of arts die aan het project is verbonden.

Symptomen van de ziekte van Parkinson worden geëvalueerd met behulp van de MDS-UPDRS en beoordeling van Hoehn & Yahr-stadia. Subtiele motorische symptomen worden onderzocht door gebruik te maken van het Purdue PEG-bord, de alternate tapping test en de 3-m time up and go test. Vragenlijsten worden gebruikt om de aanwezigheid van niet-motorische symptomen, inclusief de aanwezigheid van autonome disfunctie, te onthullen. Objectieve meting van orthostatische hypotensie is opgenomen in de klinische beoordeling. Hyposmie of anosmie wordt gekwantificeerd met de Sniffin' Sticks-test. De klinische beoordeling wordt uitgevoerd bij baseline, en na 18, 36, 54 en 72 maanden om detectie van conversie naar een gevestigde parkinsonisme mogelijk te maken. Alle follow-ups omvatten een meer diepgaande evaluatie van motorische symptomen door een fysiotherapeut.

PET-beeldvorming:

[18F]FE-PE2I is een zeer selectieve beeldvormingsligand voor de beoordeling van dopaminetransporters en biedt een indirecte maat voor overlevende dopaminerge neuronen. Kort gezegd wordt 185 MBq [18F]FE-PE2I intraveneus geïnjecteerd en wordt een statische PET-scan van 30 minuten uitgevoerd op GE Discovery MI PET-CT-camera's, startend 15 minuten na injectie. [18F]FE-PE2I wordt herhaald bij follow-up op 3 en 6 jaar na baseline.

MIBG-scintigrafie:

Vroege en late beelden van de thorax worden verzameld gedurende 15 minuten, respectievelijk 15 en 210 minuten na toediening van 110 MBq [123I] MIBG. Beelden worden verzameld op een SPECT-gammacamera om de gemiddelde hartopname/gemiddelde mediastinumopname-ratio's te schatten en om washoutsnelheden te schatten als de verschillen van gemiddelde opname in vroege en late beelden. Een lage dosis SPECT/CT wordt uitgevoerd na de late beelden. [123I] MIBG-scintigrafie wordt herhaald bij follow-up op 3 en 6 jaar na baseline.

Magnetische resonantiebeeldvorming; 3 Tesla Magnetische resonantiebeeldvorming (MRI)-scans worden uitgevoerd in alle studiecohorten op een 3T Siemens MAGNETOM Prisma-scanner. Een breed scala aan MRI-technieken wordt gebruikt om regionaal hersenvolume (driedimensionale magnetisatie-voorbereide snelle acquisitie met gradiënt echo (3D MPRAGE)), metabolisme (MR-spectroscopie (MRS)), structurele en functionele connectiviteit van verschillende hersengebieden (diffusietensorbeeldvorming (DTI) en functionele MRI (fMRI)), regionale bloedstroom (arteriële spinlabeling (ASL)), ijzerdepositie (susceptibility-weighted imaging (SWI)) en de aanwezigheid van kleine vaatziekte (MPRAGE, SWI en fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR)) te bestuderen, evenals neuromelanine-gevoelige sequenties die kunnen worden gebruikt als een indirecte maat voor dopaminerge en noradrenerge terminals. Het protocol duurt ongeveer 60 minuten om uit te voeren. Er wordt geen contrastversterkend middel gebruikt. MRI wordt herhaald bij follow-up op 3 en 6 jaar na baseline.

Polysomnografie Het onderzoek vindt plaats tijdens een apart studiereis dat een overnachting in het ziekenhuis omvat. Een complete opzet van de polysomnografie wordt uitgevoerd volgens de vereisten van de American Academy of Sleep Medicine om REM-slaap zonder atonie te detecteren en in overeenstemming met de aanbevelingen van de International REM Sleep Behavior Disorder Study Group (IRBDSG).

Digitale beoordelingen van motorische en cognitieve prestaties. In een subset van studiedeelnemers worden motorische en cognitieve functie beoordeeld met behulp van een applicatie op een smartphone (Roche PD App). De beoordelingen omvatten actieve taken en passieve taken om zowel motorische als cognitieve prestaties te evalueren.

Cerebrospinale vloeistof en plasma-afname Lumbale CSF-monsters worden verzameld in alle cohorten volgens een gestandaardiseerd protocol in overeenstemming met klinische normen. Kort gezegd wordt lumbaalpunctie uitgevoerd tussen 9-12 uur 's ochtends. 25 ml CSF wordt verzameld in Low Binding polypropyleen buizen, die op ijs worden bewaard gedurende 5-20 minuten totdat de CSF-monsters worden gecentrifugeerd (2000g, +4°C, 10 min). Daarna wordt het CSF gealiquoteerd in ca 1 ml porties in Low Binding polypropyleen buizen gevolgd door opslag bij -80°C tot batchanalyses.

Plasmaverzameling wordt gedaan tijdens hetzelfde bezoek als de lumbaalpunctie. Ongeveer 60ml bloed wordt afgenomen in buizen die ofwel EDTA (5 x 6 ml buizen) of Lithium heparine (3 x 3 ml buizen) bevatten als anticoagulans. Na centrifugatie (2000g, +4°C, 10 min) worden plasmasamples gealiquoteerd in polypropyleen buizen en opgeslagen bij -80°C in afwachting van biochemische analyses. Verder wordt ook EDTA-bloed (2 x 6 ml) verkregen voor genetische DNA-analyses en PAX-buizen (2 x 2,5 ml) worden ingevroren zonder enige centrifugatie of aliquoting voor toekomstige RNA-analyses.

Vloeistofafname wordt herhaald bij follow-up op 3 en 6 jaar na baseline.

Huidbiopsie In de huidige studie worden huidbiopsies genomen met behulp van een 3 mm punch biopsiemethodologie. In totaal worden vier biopsies verzameld uit de paravertebrale gebieden aan beide zijden op het niveau van C7-C8 en een gebied op een van de benen, 10 cm proximaal van de knie. Huidbiopsie wordt herhaald bij follow-up op 3 en 6 jaar na baseline, met de mogelijkheid van extra twee biopsieverzamelingen indien nodig.

Gedetailleerde motorische beoordelingen (fysiotherapeut) De beoordelingen richten zich voornamelijk op niveau van fysieke activiteit, activiteitenvermijding, gang- en balansproblemen (inclusief vallen en angst om te vallen) evenals dual task performance, d.w.z. het combineren van een motorische en een cognitieve taak. De gegevensverzameling bestaat uit zelf ingevulde vragenlijsten, interview afgenomen vragen, klinische beoordelingen en het gebruik van objectieve maatregelen (d.w.z. gebruik van een elektronische loopmat of gebruik van zes draagbare sensoren tijdens het uitvoeren van enkele tests). Gedetailleerde motorische beoordeling door fysiotherapeut wordt herhaald bij follow-up op 3 en 6 jaar na baseline.