Lo Studio sul Sonno Svedese BioFINDER

Obiettivi generali:

La configurazione consente allo studio di testare diverse ipotesi riguardanti la relazione tra disturbi neurodegenerativi e RBD. Qui, i principali obiettivi specifici sono riassunti:

1. Pazienti con PD precoce verranno reclutati per stimare la frequenza di RBD concomitante in questa coorte al momento della diagnosi e durante il follow-up. La configurazione longitudinale consente allo studio di testare l'affermazione che i pazienti con PD precoce e RBD concomitante rappresentano un sottotipo più grave di PD e se ciò si riflette nei biomarcatori del sangue, del liquido cerebrospinale o di imaging raccolti longitudinalmente.
2. Le persone con iRBD rappresentano un importante stadio prodromico dei disturbi parkinsoniani e sono incluse qui per studiare i cambiamenti nei sintomi clinici, nei biomarcatori del sangue e del liquido cerebrospinale, nelle modalità di imaging nel tempo per comprendere meglio le fasi sintomatiche più precoci di questi disturbi neurodegenerativi.
3. I biomarcatori multimodali raccolti longitudinalmente consentono allo studio di indagare se le copatologie, come la presenza di patologia della malattia di Alzheimer, influenzino le traiettorie cliniche e dei biomarcatori nel tempo nelle persone con PD prodromico o precoce.
4. I sintomi motori minori sono considerati una caratteristica generale delle sinucleinopatie, anche negli stadi prodromici. Tuttavia, le scale cliniche utilizzate nell'esame neurologico regolare potrebbero non essere sensibili al peggioramento sottile dei sintomi motori minori. Pertanto, verrà implementata una configurazione per caratterizzare la funzione motoria nella coorte utilizzando GAITRite® e Mobility Lab®. Oltre a ciò, ai pazienti viene chiesto di scaricare un'app (Roche-PD app) sui loro telefoni cellulari dove test settimanali della funzione motoria e cognitiva consentono un monitoraggio continuo della progressione dei sintomi. Questa configurazione consentirà allo studio di sviluppare marcatori di malattia clinicamente significativi.

Piano di studio:

Popolazione di pazienti:

Il piano di studio prevede il reclutamento di pazienti con PD precoce, persone con iRBD e controlli sani per partecipare allo studio attuale. I pazienti con PD precoce verranno reclutati dalla Clinica della Memoria dell'Ospedale Universitario di Skåne e da cliniche neurologiche private o pubbliche all'interno della Regione di Skåne. Le persone con iRBD verranno reclutate per partecipare allo studio attraverso annunci su media pertinenti e in collaborazione con cliniche del sonno private e pubbliche che eseguono studi diagnostici del sonno. I controlli sani verranno reclutati attraverso annunci.

Valutazioni cliniche:

Tutti i soggetti inclusi in questo studio subiranno una valutazione clinica standardizzata e compileranno questionari come istruiti dall'infermiere o dal medico associato al progetto.

I sintomi della malattia di Parkinson verranno valutati utilizzando la MDS-UPDRS e la valutazione degli stadi di Hoehn & Yahr. I sintomi motori sottili verranno esaminati utilizzando la tavola Purdue PEG, il test di tapping alternato e il test del 3-m time up and go. Verranno utilizzati questionari per rivelare la presenza di sintomi non motori, inclusa la presenza di disfunzione autonomica. La misurazione oggettiva dell'ipotensione ortostatica è inclusa nella valutazione clinica. L'iposmia o anosmia verrà quantificata con il test Sniffin' Sticks. La valutazione clinica verrà eseguita al basale e dopo 18, 36, 54 e 72 mesi per consentire il rilevamento della conversione in un disturbo parkinsoniano consolidato. Tutti i follow-up includono una valutazione più approfondita dei sintomi motori da parte di un fisioterapista.

Imaging PET:

[18F]FE-PE2I è un ligando di imaging altamente selettivo per la valutazione dei trasportatori della dopamina e fornisce una misura indiretta dei neuroni dopaminergici sopravvissuti. In breve, 185 MBq di [18F]FE-PE2I verranno iniettati per via endovenosa e verrà eseguita una scansione PET statica di 30 minuti su scanner PET-CT GE Discovery MI, iniziando 15 minuti dopo l'iniezione. [18F]FE-PE2I verrà ripetuto al follow-up a 3 e 6 anni dopo il basale.

Scintigrafia MIBG:

Imagini toraciche precoci e tardive verranno raccolte per 15 minuti, rispettivamente 15 e 210 minuti dopo la somministrazione di 110 MBq di [123I] MIBG. Le immagini verranno raccolte su una gamma camera SPECT per stimare i rapporti di captazione media cardiaca/captazione media mediastinica e per stimare i tassi di washout come differenze di captazione media nelle immagini precoci e tardive. Una SPECT/CT a bassa dose viene eseguita dopo le immagini tardive. La scintigrafia [123I] MIBG verrà ripetuta al follow-up a 3 e 6 anni dopo il basale.

Imaging a risonanza magnetica; Scansioni di risonanza magnetica (MRI) a 3 Tesla verranno eseguite in tutte le coorti di studio su uno scanner 3T Siemens MAGNETOM Prisma. Una vasta gamma di tecniche MRI verrà utilizzata per studiare il volume cerebrale regionale (acquisizione rapida con preparazione di magnetizzazione tridimensionale con gradiente di eco (3D MPRAGE)), il metabolismo (spettroscopia RM (MRS)), la connettività strutturale e funzionale di diverse regioni cerebrali (imaging del tensore di diffusione (DTI) e risonanza magnetica funzionale (fMRI)), il flusso sanguigno regionale (etichettatura spin arteriosa (ASL)), la deposizione di ferro (imaging pesato in suscettibilità (SWI)) e la presenza di malattia dei piccoli vasi (MPRAGE, SWI e fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR)) nonché sequenze sensibili alla neuromelanina che possono essere utilizzate come misura indiretta dei terminali dopaminergici e noradrenergici. Il protocollo richiederà circa 60 minuti per essere eseguito. Non verrà utilizzato alcun agente di contrasto. La MRI verrà ripetuta al follow-up a 3 e 6 anni dopo il basale.

Polisonnografia L'esame avrà luogo durante una visita di studio separata che include un pernottamento in ospedale. Una configurazione completa della polisonnografia verrà eseguita secondo i requisiti dell'American Academy of Sleep Medicine per rilevare il sonno REM senza atonia e conforme alle raccomandazioni dell'International REM Sleep Behavior Disorder Study Group (IRBDSG).

Valutazioni digitali della performance motoria e cognitiva. In un sottogruppo di partecipanti allo studio, la funzione motoria e cognitiva verrà valutata utilizzando un'applicazione su smartphone (Roche PD App). Le valutazioni includeranno compiti attivi e passivi per valutare sia la performance motoria che cognitiva.

Campionamento del liquido cerebrospinale e del plasma Campioni di liquido cerebrospinale lombare verranno raccolti in tutte le coorti secondo un protocollo standardizzato in linea con gli standard clinici. In breve, la puntura lombare verrà eseguita tra le 9 e le 12. Verranno raccolti 25 ml di liquido cerebrospinale in provette in polipropilene a basso legame, che vengono conservate su ghiaccio per 5-20 minuti fino a quando i campioni di liquido cerebrospinale verranno centrifugati (2000g, +4°C, 10 min). Successivamente, il liquido cerebrospinale verrà aliquottato in porzioni di ca 1 ml in provette in polipropilene a basso legame e conservato a -80°C fino alle analisi in batch.

La raccolta del plasma verrà effettuata durante la stessa visita della puntura lombare. Circa 60 ml di sangue verranno prelevati in provette contenenti EDTA (5 provette da 6 ml) o eparina di litio (3 provette da 3 ml) come anticoagulante. Dopo la centrifugazione (2000g, +4°C, 10 min), i campioni di plasma verranno aliquottati in provette di polipropilene e conservati a -80°C in attesa di analisi biochimiche. Inoltre, verrà prelevato anche sangue EDTA (2 provette da 6 ml) per analisi genetiche del DNA e provette PAX (2 provette da 2,5 ml) verranno congelate senza centrifugazione o aliquottamento per future analisi dell'RNA.

Il campionamento dei fluidi verrà ripetuto al follow-up a 3 e 6 anni dopo il basale.

Biopsia cutanea Nello studio attuale, le biopsie cutanee vengono prelevate utilizzando una metodologia di biopsia punch da 3 mm. Verranno raccolte un totale di quattro biopsie dalle aree paravertebrali su entrambi i lati a livello di C7-C8 e un'area su una delle gambe, 10 cm prossimale al ginocchio. La biopsia cutanea verrà ripetuta al follow-up a 3 e 6 anni dopo il basale, con la possibilità di due ulteriori raccolte di biopsia se necessario.

Valutazioni motorie dettagliate (fisioterapista) Le valutazioni riguardano principalmente il livello di attività fisica, l'evitamento delle attività, i problemi di deambulazione e di equilibrio (comprese le cadute e la paura di cadere) nonché la performance di doppio compito, cioè combinando un compito motorio e cognitivo. La raccolta dati consiste in questionari autosomministrati, domande somministrate tramite intervista, valutazioni cliniche e l'uso di misure oggettive (cioè utilizzando un tapis roulant elettronico o utilizzando sei sensori indossabili durante l'esecuzione di alcuni dei test). La valutazione motoria dettagliata da parte del fisioterapista verrà ripetuta al follow-up a 3 e 6 anni dopo il basale.