L'étude suédoise BioFINDER sur le sommeil

Objectifs généraux :

La configuration permet à l'étude de tester plusieurs hypothèses concernant la relation entre les troubles neurodégénératifs et le TCSR (Trouble du Comportement en Sommeil Paradoxal). Ici, les principaux objectifs spécifiques sont résumés :

1. Des patients atteints de la maladie de Parkinson (MP) précoce seront recrutés pour estimer la fréquence du TCSR concomitant dans cette cohorte au moment du diagnostic ainsi qu'au suivi. La configuration longitudinale permet à l'étude de tester l'affirmation selon laquelle les patients atteints de MP précoce avec TCSR concomitant représentent un sous-type plus sévère de la MP et si cela se reflète dans les biomarqueurs sanguins, du LCR ou d'imagerie collectés longitudinalement.
2. Les personnes atteintes de TCSR idiopathique (TCSRi) représentent un stade prodromique important des troubles parkinsoniens et sont incluses ici pour étudier les changements dans les symptômes cliniques, les biomarqueurs sanguins et du LCR, les modalités d'imagerie au fil du temps afin de mieux comprendre les phases symptomatiques les plus précoces de ces troubles neurodégénératifs.
3. La collecte longitudinale de biomarqueurs multimodaux permet à l'étude d'examiner si les copathologies, comme la présence de pathologie de la maladie d'Alzheimer, affectent les trajectoires cliniques et des biomarqueurs au fil du temps chez les personnes atteintes de MP prodromique ou précoce.
4. Les symptômes moteurs mineurs sont considérés comme une caractéristique générale des synucléinopathies, même aux stades prodromiques. Cependant, les échelles cliniques utilisées dans l'examen neurologique régulier peuvent ne pas être sensibles à l'aggravation subtile des symptômes moteurs mineurs. Par conséquent, une configuration sera mise en œuvre pour caractériser la fonction motrice dans la cohorte en utilisant GAITRite® et Mobility Lab®. En plus de cela, les patients sont invités à télécharger une application (application Roche-PD) sur leurs téléphones mobiles où des tests hebdomadaires de la fonction motrice et de la fonction cognitive permettent une surveillance continue de la progression des symptômes. Cette configuration permettra à l'étude de développer des marqueurs cliniquement significatifs de la maladie.

Plan de l'étude :

Population de patients :

Le plan de l'étude prévoit de recruter des patients atteints de MP précoce, des personnes atteintes de TCSRi ainsi que des témoins sains pour participer à l'étude actuelle. Les patients atteints de MP précoce seront recrutés à la Clinique de la Mémoire de l'Hôpital Universitaire de Skåne ainsi que dans des cliniques de neurologie privées ou publiques de la région de Skåne. Les personnes atteintes de TCSRi seront recrutées pour participer à l'étude par le biais d'annonces dans les médias appropriés et en collaboration avec des cliniques du sommeil privées et publiques qui effectuent des études du sommeil diagnostiques. Les témoins sains seront recrutés par le biais d'annonces.

Évaluations cliniques :

Tous les sujets inclus dans cette étude subiront une évaluation clinique standardisée et rempliront des questionnaires comme indiqué par l'infirmière ou le médecin associé au projet.

Les symptômes de la maladie de Parkinson seront évalués en utilisant le MDS-UPDRS ainsi que l'évaluation des stades de Hoehn & Yahr. Les symptômes moteurs subtils seront examinés en utilisant la planche Purdue PEG, le test de tapotement alterné et le test de lever-marcher de 3 mètres. Des questionnaires seront utilisés pour révéler la présence de symptômes non moteurs, y compris la présence de dysfonctionnement autonome. La mesure objective de l'hypotension orthostatique est incluse dans l'évaluation clinique. L'hyposmie ou l'anosmie sera quantifiée avec le test Sniffin' Sticks. L'évaluation clinique sera effectuée au départ, et après 18, 36, 54 et 72 mois pour permettre la détection de la conversion vers un trouble parkinsonien établi. Tous les suivis incluent une évaluation plus approfondie des symptômes moteurs par un kinésithérapeute.

Imagerie TEP :

[18F]FE-PE2I est un ligand d'imagerie hautement sélectif pour l'évaluation des transporteurs de dopamine et fournit une mesure indirecte des neurones dopaminergiques survivants. En bref, 185 MBq de [18F]FE-PE2I seront injectés par voie intraveineuse et une scintigraphie TEP statique de 30 min sera réalisée sur des caméras TEP-CT GE Discovery MI, commençant 15 min après l'injection. Le [18F]FE-PE2I sera répété au suivi à 3 et 6 ans après le départ.

Scintigraphie MIBG :

Des images précoces et tardives du thorax seront collectées pendant 15 minutes, respectivement 15 et 210 minutes après l'administration de 110 MBq de [123I] MIBG. Les images seront collectées sur une caméra gamma SPECT pour estimer les ratios d'absorption cardiaque moyenne / absorption médiastinale moyenne et pour estimer les taux d'élimination comme les différences d'absorption moyenne entre les images précoces et tardives. Une SPECT/CT à faible dose est réalisée après les images tardives. La scintigraphie [123I] MIBG sera répétée au suivi à 3 et 6 ans après le départ.

Imagerie par résonance magnétique ; Des scanners d'imagerie par résonance magnétique (IRM) 3 Tesla seront effectués dans toutes les cohortes de l'étude sur un scanner 3T Siemens MAGNETOM Prisma. Une grande variété de techniques IRM sera utilisée pour étudier le volume cérébral régional (acquisition rapide en écho de gradient avec préparation de magnétisation tridimensionnelle (3D MPRAGE)), le métabolisme (spectroscopie par résonance magnétique (SRM)), la connectivité structurelle et fonctionnelle de différentes régions cérébrales (imagerie par tenseur de diffusion (ITD) et IRM fonctionnelle (IRMf)), le débit sanguin régional (marquage de spin artériel (ASL)), le dépôt de fer (imagerie pondérée en susceptibilité (SWI)) et la présence de maladie des petits vaisseaux (MPRAGE, SWI et récupération d'inversion atténuée par le liquide (FLAIR)) ainsi que des séquences sensibles à la neuromélanine qui peuvent être utilisées comme mesure indirecte des terminaisons dopaminergiques et noradrénergiques. Le protocole prendra environ 60 min à réaliser. Aucun agent de contraste ne sera utilisé. L'IRM sera répétée au suivi à 3 et 6 ans après le départ.

Polysomnographie L'examen aura lieu lors d'une visite d'étude séparée qui inclut un séjour d'une nuit à l'hôpital. Une configuration complète de la polysomnographie sera réalisée selon les exigences de l'American Academy of Sleep Medicine pour détecter le sommeil paradoxal sans atonie et conforme aux recommandations du International REM Sleep Behavior Disorder Study Group (IRBDSG).

Évaluations numériques des performances motrices et cognitives. Dans un sous-ensemble de participants à l'étude, la fonction motrice et cognitive sera évaluée en utilisant une application sur un smartphone (application Roche PD). Les évaluations incluront des tâches actives ainsi que des tâches passives pour évaluer à la fois les performances motrices et cognitives.

Échantillonnage du liquide céphalo-rachidien et du plasma Des échantillons de LCR lombaires seront collectés dans toutes les cohortes selon un protocole standardisé conforme aux normes cliniques. En bref, la ponction lombaire sera effectuée entre 9h et 12h. 25 ml de LCR seront collectés dans des tubes en polypropylène à faible liaison, qui sont stockés sur glace pendant 5 à 20 min jusqu'à ce que les échantillons de LCR soient centrifugés (2000g, +4°C, 10 min). Ensuite, le LCR sera aliquoté en portions d'environ 1 ml dans des tubes en polypropylène à faible liaison, puis stocké à -80°C jusqu'aux analyses par lots.

La collecte de plasma sera effectuée lors de la même visite que la ponction lombaire. Environ 60 ml de sang seront prélevés dans des tubes contenant soit de l'EDTA (5 tubes de 6 ml) soit de l'héparine de lithium (3 tubes de 3 ml) comme anticoagulant. Après centrifugation (2000g, +4°C, 10 min), les échantillons de plasma seront aliquotés dans des tubes en polypropylène et stockés à -80°C en attendant les analyses biochimiques. De plus, du sang EDTA (2 tubes de 6 ml) sera également obtenu pour les analyses génétiques d'ADN et des tubes PAX (2 tubes de 2,5 ml) seront congelés sans aucune centrifugation ou aliquotation pour de futures analyses d'ARN.

L'échantillonnage des fluides sera répété au suivi à 3 et 6 ans après le départ.

Biopsie cutanée Dans l'étude actuelle, les biopsies cutanées sont prélevées en utilisant une méthode de biopsie par punch de 3 mm. Un total de quatre biopsies seront collectées dans les zones paravertébrales des deux côtés au niveau de C7-C8 et une zone sur l'une des jambes, 10 cm proximal au genou. La biopsie cutanée sera répétée au suivi à 3 et 6 ans après le départ, avec la possibilité de deux collections de biopsies supplémentaires si nécessaire.

Évaluations motrices détaillées (kinésithérapeute) Les évaluations portent principalement sur le niveau d'activité physique, l'évitement des activités, les problèmes de marche et d'équilibre (y compris les chutes et la peur de tomber) ainsi que la performance en double tâche, c'est-à-dire combiner une tâche motrice et une tâche cognitive. La collecte de données consiste en des questionnaires auto-administrés, des questions administrées par entretien, des évaluations cliniques ainsi que l'utilisation de mesures objectives (c'est-à-dire en utilisant un tapis de marche électronique ou en utilisant six capteurs portables lors de certains tests). L'évaluation motrice détaillée par le kinésithérapeute sera répétée au suivi à 3 et 6 ans après le départ.